Desenho do estudo da diacereína em pacientes com Covid-19

Desenho do estudo Este é um estudo piloto randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, projetado para verificar se a diacereína atenua a resposta inflamatória sistêmica em pacientes hospitalizados com COVID-19. Este estudo foi analisado e aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Estadual de Campinas (CAAE: 50440921.6.0000.5404).

População do Estudo Quarenta pacientes com diagnóstico confirmado de COVID-19 serão incluídos no estudo. Os pacientes serão identificados como aqueles internados no Hospital Estadual Sumaré (Sumaré, Brasil) e no Hospital de Clínicas da Unicamp (Campinas, Brasil). Após a inscrição, os pacientes serão randomizados (n=20 por grupo) em uma proporção de 1:1 para receber diacereína 50mg ou placebo a cada 12 horas por 10 dias. Recrutamento de

Todos os pacientes internados com COVID-19 que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão serão convidados a participar do estudo. Depois de ler e assinar o formulário de consentimento informado, o paciente será alocado aleatoriamente para dois braços de tratamento.

Randomização e cegamento Após a inscrição, os pacientes serão randomizados (n=20 por grupo) 1:1 para receber tratamento com diacereína 50 mg ou placebo a cada 12 horas por 10 dias. A plataforma de captura eletrônica de dados de pesquisa (REDCap) será utilizada como sistema de randomização. Pacientes, investigadores e outros funcionários de suporte serão cegos para a terapia experimental. O medicamento do estudo, diacereína (Artrodar®-cápsulas 50 mg) e cápsulas de placebo (lactose e estearato de magnésio), serão semelhantes em tamanho e aparência para manter a cegueira. Todas as análises laboratoriais serão realizadas cegas para o tratamento. A identificação do medicamento do estudo só ocorrerá após o bloqueio do conjunto de dados.

Trial Intervention Após a randomização, os pacientes alocados para o tratamento ativo receberão 1 cápsula de diacereína (Artrodar®, 50mg) por via oral a cada 12 horas durante 10 dias. Os pacientes randomizados para o grupo placebo receberão 1 cápsula (lactose e estearato de magnésio) por via oral a cada 12 horas durante 10 dias. Haverá um ajuste de dose da medicação do estudo (diacereína ou placebo) para 1 cápsula a cada 24 horas (diminuição da diacereína para 50 mg a cada 24 horas em vez de a cada 12 horas) em participantes que apresentam lesão renal aguda com uma taxa de taxa de filtração glomerular estimada <30mL/min ou necessitando de terapia renal substitutiva. Se for necessária terapia de substituição renal, o medicamento do estudo será administrado imediatamente após a diálise.

Se o paciente estiver entubado, as cápsulas de diacereína ou placebo serão abertas e seu conteúdo colocado em sachês de náilon previamente limpos e devidamente identificados. O conteúdo do sachê será dissolvido em 10 a 20ml de água destilada em uma seringa de 20ml no momento da administração pela enfermagem na presença de uma pesquisadora. A intervenção experimental não atrasará ou afetará o manejo clínico do paciente de acordo com as políticas do centro local.

Análises laboratoriais Na admissão, a primeira amostra de sangue será coletada antes da primeira dose da droga em estudo (Dia 0), e então três e dez horas após a administração da droga. Amostras de sangue também serão coletadas no segundo (Dia 2), quinto (Dia 5) e décimo (Dia 10) dia de tratamento. Com exceção das amostras obtidas na admissão, as amostras de sangue serão coletadas após jejum de 12 horas. Imediatamente após a coleta, todas as amostras serão centrifugadas a 3.500 rpm e congeladas em nitrogênio líquido para processamento em lote único. Citocinas inflamatórias (proteína c-reativa, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IFN-α2, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, IP-10 GM-CSF ) serão medidos por imunoensaio multiplex (Bio-Plex 200®, Bio-Rad), bem como outros marcadores, como medidas de troponina-T e D-dímero. Endpoints do Estudo

Os endpoints são a alteração dos níveis séricos de citocinas, troponina-T e D-dímero do dia 0 ao dia 5 de internação e do dia 0 ao dia 10, bem como a área sob a curva considerando todas as medições do Dia 0 ao Dia 10.

Os endpoints secundários incluem (i) tempo para deterioração clínica definido como o tempo desde a randomização até a mortalidade ou piora da Escala de Progressão Clínica da Organização Mundial da Saúde (OMS), avaliado pelo aumento de dois pontos nessa escala; (ii) incidência cumulativa de eventos adversos; (iii) incidência cumulativa de eventos adversos graves.

Diacereína Biodisponibilidade A biodisponibilidade da diacereína e seu metabólito ativo, reína, será avaliada no soro de pacientes randomizados para tratamento com diacereína, a fim de garantir a biodisponibilidade em pacientes com COVID-19. Serão utilizadas amostras do Dia 0 e momentos: logo antes, três e dez horas após a administração do medicamento em estudo. Todos os pacientes terão essas amostras coletadas para manter o estudo cego. As concentrações séricas de diacereína e reína serão determinadas por cromatografia líquida-espectrometria de massas tandem ao final do estudo.

Cálculo do tamanho da amostra Como não há dados disponíveis sobre o efeito da diacereína na resposta inflamatória em pacientes com COVID-19, o tamanho da amostra foi estabelecido empiricamente em 40 indivíduos em uma expectativa conservadora de pequeno tamanho de efeito padronizado (0,2). Portanto, decidimos realizar uma amostra piloto com 40 pacientes (n=20 por braço do estudo) com desfechos de resposta inflamatória sistêmica e segurança.

População de Análise de Segurança Aplicada a todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose de diacereína. A avaliação de segurança será baseada na incidência cumulativa de resultados de segurança, eventos adversos, exames físicos, sinais vitais e testes laboratoriais de segurança. O endpoint primário de segurança será o tempo entre a randomização e a primeira ocorrência.

Análise Estatística As variáveis contínuas serão representadas pela mediana e pela amplitude interquartil associada. As variáveis categóricas serão apresentadas como frequência absoluta (n) e frequência relativa (%). Dados estatísticos resumidos (média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo) serão fornecidos pelo grupo de tratamento para características demográficas e de linha de base usando um teste qui-quadrado (por exemplo, variáveis categóricas) e um modelo de análise de variância (ANOVA) unidirecional com o tratamento como um fator (por exemplo, variáveis contínuas). Além disso, as características demográficas e basais serão comparadas entre os grupos de tratamento para a população com intenção de tratar (ITT). A significância deste teste será usada como uma avaliação inicial para a satisfação da randomização.

As concentrações plasmáticas de citocinas pró-inflamatórias serão consideradas como desfechos de eficácia. Os grupos serão comparados pelas mudanças na admissão (Dia 0) versus dias de avaliação (Dia 2, Dia 5 e Dia 10). Além disso, a comparação entre as áreas sob a curva para cada um dos parâmetros do dia 0 ao dia 10. Variáveis contínuas com distribuição normal e não paramétrica serão comparadas por análise de covariância (ANCOVA) ou por análise de classificação de variância (RANKOVA) ajustado pelos valores da linha de base para mitigar a regressão em direção à média.

Critérios de inclusão:

• Pacientes adultos de ambos os sexos (≥18 anos de idade) com diagnóstico de infecção por COVID-19, confirmado por reação em cadeia da polimerase positiva.
• O paciente ou seu representante legal fornece consentimento informado por escrito antes do início do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Pacientes já internados e em ventilação mecânica por mais de 48 horas;
• Gestantes ou lactantes;
• Contraindicação ao uso de diacereína ou histórico de hipersensibilidade à diacereína;
• Doença renal terminal com necessidade de terapia renal substitutiva;
• Doença hepática crônica e/ou ALT e AST ≥5 vezes o limite superior de referência normal;
• Qualquer malignidade subjacente ativa;
• Atualmente matriculado em outra pesquisa;
• Relação saturação capilar periférica de oxigênio/fração inspirada de oxigênio <100;
• Uso de dose alta >1,0 mcg/kg/min de norepinefrina ou necessidade de terapia de resgate com vasopressina;
• Infecção bacteriana ou fúngica, exceto infecção cutânea leve ou sinusite.
• Qualquer condição que, na opinião do Investigador, coloque o paciente em risco inaceitável caso venha a participar do estudo;
• Condições médicas comórbidas graves clinicamente relevantes, incluindo, mas não limitado a, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência hepática grave, doença do sistema nervoso central (SNC) ativa não controlada pelo padrão de tratamento, positivo conhecido status para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C ativa, cirrose ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo;
• Tratamento com qualquer terapia imunossupressora que não corticosteróides nos 30 dias anteriores à Triagem;

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

Código do estudo:

NCT05226754

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

abril / 2022

Data de finalização inicial:

junho / 2023

Data de finalização estimada:

julho / 2023

Número de participantes:

40

Aceita voluntários saudáveis?

Não