Estudo de cabotegravir e rilpivirina oral e injetável de ação prolongada em crianças com supressão virológica vivendo com HIV-1, de dois a menos de 12 anos de idade

Este é um estudo de Fase I/II, multicêntrico, aberto, não comparativo para avaliar a segurança, tolerabilidade, aceitabilidade e PK de CAB oral e RPV oral seguido de CAB injetável de ação prolongada (CAB LA) e de ação prolongada RPV injetável (RPV LA) para propor a dosagem por faixa de peso em crianças com supressão virológica vivendo com HIV-1 de dois a menos de 12 anos. O estudo também avaliará o regime injetável de ação prolongada com e sem um período de introdução oral na mesma população de estudo.

Critérios de Inclusão, Etapa 1: Inscrição para Coorte 1, Coorte 2a e Coorte 2b

• Os pais ou responsáveis legais estão dispostos e são capazes de fornecer permissão por escrito para a participação da criança no estudo e, quando aplicável, por conselho de revisão institucional/comitê de ética (IRB/EC ) políticas e procedimentos, a criança deseja e é capaz de fornecer consentimento por escrito para a participação no estudo.

Nota: Todos os sites devem seguir todas as políticas e procedimentos IRB/EC aplicáveis; para sites nos EUA, isso inclui políticas e procedimentos de IRB único (sIRB).

• Idade de dois anos a menos de 12 anos na entrada
• Peso corporal ≥10 kgs e <40 kgs na entrada
• Na entrada, disposto e capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do estudo, conforme determinado pelo investigador local ou designado.
• Infecção por HIV-1 confirmada com base em testes documentados de duas amostras coletadas de dois tubos de coleta de sangue separados de acordo com os requisitos da Amostra nº 1 e da Amostra nº 2. Os resultados dos testes podem ser obtidos de registros médicos ou de testes realizados durante o período de triagem do estudo
• Esteve em regime de TARV estável e inalterado, consistindo de dois ou mais medicamentos de duas ou mais classes de medicamentos antirretrovirais por pelo menos seis meses consecutivos (definidos como 180 dias consecutivos) antes para entrada.
• Não tem história prévia de troca de esquemas de TARV por motivos relacionados à falha do tratamento com base no relatório dos pais/responsáveis e/ou prontuários disponíveis.

Nota: Os participantes submetidos a modificações de dose para crescimento ou que mudaram para uma nova formulação devido à toxicidade, tolerabilidade ou alterações nas diretrizes nacionais de tratamento são considerados elegíveis por este critério de inclusão. A falha do tratamento deve ser definida pelas diretrizes locais.

• De uma amostra coletada menos de seis meses (definida como dentro de 179 dias) antes da entrada, tem pelo menos um dos seguintes resultados documentados de RNA do HIV-1 no plasma:
• <50 cópias/mL, ou
• menor que o menor limite de detecção do ensaio
• De uma amostra coletada nos 6-18 meses (definidos como 180 a 545 dias) antes da entrada, tem pelo menos um dos seguintes resultados documentados do RNA do HIV-1 no plasma:
• <50 cópias/ mL, ou
• menor que o limite inferior de detecção do ensaio
• Na triagem, um RNA de HIV-1 documentado <50 cópias/mL.

Nota: os resultados do teste de RNA do HIV-1 na triagem não podem ser usados para satisfazer os critérios de inclusão listados anteriormente. Se o participante não tiver um resultado de teste de RNA de HIV-1 documentado na triagem que satisfaça os critérios listados anteriormente, ele deve ser encaminhado para teste padrão de atendimento e retornar em uma data posterior para triagem.

• Tem resultados normais, Grau 1 ou Grau 2 para todos os testes laboratoriais a seguir na triagem (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada) com base na classificação pela Tabela da Divisão de AIDS (DAIDS) para Gravidade de Eventos Adversos Adultos e Pediátricos :
• AST (<5,0 x LSN)
• ALT (<5,0 x LSN)
• Bilirrubina total (<2,6 x LSN)
• Lipase (<3 x LSN)
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR; ≥60 ml /min/1,73 m2)
• Plaquetas (≥50.000 células/mm3 ou ≥50,00 x 109 células/L)
• Hemoglobina (≥8,5 g/dL ou ≥5,25 mmol/L)
• Neutrófilos (≥600 células/mm3)

Nota: Os exames laboratoriais podem ser repetidos durante o período de triagem do estudo (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada), com o último resultado usado para determinação de elegibilidade. ALT e bilirrubina total também devem ser avaliadas

• Não apresenta evidência de infecção crônica por hepatite B com base nos testes de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo central da hepatite B (HBcAb) e anticorpo de superfície da hepatite B (HBsAb) na triagem; qualquer uma das três combinações de resultados de teste a seguir é aceitável para inclusão:
• HBsAg negativo, HBcAb negativo, HBsAb negativo
• HBsAg negativo, HBcAb negativo, HBsAb positivo
• HBsAg negativo, HBcAb positivo, HBsAb positivo
• Na triagem, tem um intervalo QTc médio (com base em uma leitura triplicada) inferior ou igual a 450 ms com base em uma leitura automática de eletrocardiograma (ECG) ou calculado usando a fórmula de Fridericia.
• Para participantes em idade fértil, não grávidas com resultado negativo no exame de sangue ou urina na entrada. O potencial reprodutivo é definido como:
• nove anos de idade ou mais e menarca ou
• nove anos de idade ou mais, sexo feminino ao nascer e envolvimento em atividade sexual (auto-relatada) que pode levar à gravidez
• Para participantes com potencial para engravidar que estão envolvidas em atividades sexuais (autorrelatadas) que possam levar à gravidez, no início, usando atualmente pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz permitido e concorda em usar pelo menos um método altamente eficaz permitido de contracepção durante o estudo participação e por pelo menos 30 dias após o último uso do produto oral e 48 semanas após o último uso do produto injetável em estudo.

Métodos altamente eficazes de contracepção incluem:

• Esterilização cirúrgica (ou seja, histerectomia, ooforectomia bilateral, laqueadura tubária, orsalpingectomia)
• Dispositivo intrauterino contraceptivo ou sistema intrauterino
• Implante anticoncepcional subdérmico
• Injeções de progestágeno
• Contraceptivo oral combinado de estrogênio e progestágeno pílulas
• Adesivo contraceptivo percutâneo
• Anel vaginal contraceptivo

Critérios de inclusão, Etapa 2: Continuação da Coorte 1 e Coorte 2a para a fase de injeção

Todos os participantes inscritos na Coorte 1 ou Coorte 2a serão avaliados quanto à elegibilidade para progredir da liderança oral na fase (Etapa 1) para a fase de injeção (Etapa 2), principalmente com base nas avaliações de segurança da visita de estudo da Semana 4a da Etapa 1. As avaliações clínicas realizadas antes da administração da primeira injeção na visita da Semana 4b também serão usadas para confirmar a elegibilidade para receber o produto injetável do estudo.

Todos os critérios a seguir devem ser atendidos para que um participante inscrito na Coorte 1 ou Coorte 2a seja incluído na Etapa 2

• Atualmente inscrito como participante na Etapa 1.
• Tem resultados normais, Grau 1 ou Grau 2 de todos os seguintes resultados de testes laboratoriais baseados em amostras coletadas na visita de estudo da Semana 4a ou de testes confirmatórios repetidos da visita de estudo da Semana 4a:
• AST (<5,0 x LSN)
• ALT (<5,0 x LSN)
• Lipase (< 3 x LSN)
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe; ≥60 ml/min/1,73 m2))
• Plaquetas (≥50.000 células/mm3 ou ≥50,00 x 109 células/L)
• Hemoglobina (≥8,5 g /dL ou ≥5,25 mmol/L)
• CK (≥6 xu/l)

Nota: Para obter o resultado do teste de ALT de Grau 2 desta visita, consulte o protocolo para gerenciamento de participante necessário.

• Para participantes com potencial para engravidar, definido como tendo experimentado menarca ou sexo feminino atribuído no nascimento e envolvido em atividade sexual (autorrelatada) que poderia levar à gravidez, não grávida com base em teste de gravidez de sangue ou urina negativo na visita do estudo da Semana 4b.
• Avaliado pelo IoR ou pessoa designada como suficientemente aderente aos produtos do estudo na Etapa 1 para permitir uma avaliação adequada da segurança e tolerabilidade como parte da fase de chumbo oral antes da entrada na fase de injeção.

Critérios de Inclusão para Pais/Cuidadores

Os pais/cuidadores dos participantes serão considerados para inscrição para preencher pesquisas comportamentais quantitativas e/ou entrevistas qualitativas em profundidade (IDIs), conforme indicado no SoE. Um pai/responsável por participante deve ser inscrito para concluir todas as avaliações comportamentais, incluindo o IDI, quando aplicável. O consentimento informado para a inscrição dos pais/responsáveis deve ser obtido na visita de entrada, após a elegibilidade da criança participante ter sido confirmada, e pode ser preenchido em uma data posterior, se necessário. No entanto, o consentimento dos pais/responsáveis deve ocorrer antes da realização de qualquer avaliação do estudo. O cuidador inscrito pode ser diferente do pai ou responsável legal que forneceu permissão por escrito para a criança participar. Se, a qualquer momento, o pai/responsável inscrito de um determinado participante se retirar do estudo ou for incapaz de concluir as avaliações restantes do estudo por qualquer motivo, ele poderá ser substituído.

Os cuidadores devem atender aos seguintes critérios para serem elegíveis para inscrição no IMPAACT 2036:

• 18 anos de idade ou mais
• Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito consistente com as políticas e procedimentos do IRB/EC do local
• Cuidador, definido como um biológico pai, responsável legal ou outra pessoa que forneça cuidados emocionais, psicológicos e/ou físicos significativos a uma criança inscrita no IMPAACT 2036, com base no autorrelato Critérios de Exclusão QUEBRADELINHA, Etapa 1: Entrada para Coorte 1, Coorte 2a e Coorte 2b

Os participantes em potencial devem ser excluídos do estudo se qualquer uma das condições especificadas abaixo for identificada durante o período de triagem (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada no estudo). O período de triagem começa quando a permissão dos pais e o consentimento informado (se aplicável) são obtidos e terminam imediatamente antes da inscrição. Para os critérios que envolvem o histórico médico de um participante em potencial, espera-se que cada condição de exclusão seja avaliada na triagem e posteriormente revisada e confirmada no dia da entrada no estudo, antes da inscrição. Nesses critérios, "na entrada" é usado para se referir ao dia da inscrição no estudo

• Nos 6 meses anteriores à entrada, qualquer valor de RNA do HIV-1 >400 cópias/mL OU dois "blips virais" consecutivos, definidos como um valor de RNA do HIV-1 ≥50 cópias/mL, mas ≤400 cópias/mL.
• Conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada, e com base nos registros médicos disponíveis, resistência conhecida ou suspeita a NNRTIs.

Nota: O recebimento prévio de NNRTIs para profilaxia ou tratamento não é excludente

• Conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada, e com base nos registros médicos disponíveis, resistência conhecida ou suspeita a INSTIs.
• Insuficiência cardíaca congestiva em curso, arritmia sintomática ou qualquer doença cardíaca clinicamente significativa atual, conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada, e com base nos registros médicos disponíveis.
• Tem qualquer um dos seguintes, conforme determinado pelo IoR ou designado com base no relatório do participante/pai/responsável e registros médicos disponíveis:
• Infecção atual por hepatite C
• Doença hepática clinicamente significativa atual
• Necessidade atual ou prevista de anti-inflamatórios crônicos coagulação
• Histórico de distúrbio hemorrágico conhecido ou suspeito, incluindo histórico de sangramento prolongado
• Histórico de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina, conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada, com base nos registros médicos disponíveis
• Fatores de risco para Torsade de Pontos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, hipomagnesemia)
• Alergia conhecida ou suspeita aos componentes do produto em estudo.
• Fobia conhecida a agulhas
• Mais de uma convulsão dentro de um ano (definido como dentro de 365 dias) antes da entrada, ou distúrbio convulsivo instável ou mal controlado, conforme determinado pelo IoR ou designado, e com base nos registros médicos disponíveis.
• Tem a seguinte combinação de resultados de exames laboratoriais na triagem (ou seja, de amostras coletadas até 28 dias antes da entrada): ALT maior ou igual a 3 x LSN e bilirrubina total maior ou igual a 1,5 x LSN e bilirrubina direta maior que 35% de bilirrubina total.
• Na entrada, infecção conhecida por tuberculose ativa, conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada com base no relatório do participante/pais/responsável e registros médicos disponíveis.
• Na entrada, qualquer pancreatite em curso conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada com base no relatório do participante/pais/responsável e registros médicos disponíveis.
• Na entrada, tem sintomas sugestivos de doença ativa de coronavírus 2019 (COVID-19) ou resultados de testes ou contatos que requerem quarentena de acordo com a prática clínica local, saúde pública e/ou diretrizes de controle de infecção conforme determinado pelo IoR ou pessoa designada com base no participante/pais/ relatório do responsável e registros médicos disponíveis.

Observação: participantes em potencial com sintomas sugestivos de COVID-19 ativo, resultados de testes e/ou contatos que exijam quarentena podem retomar a triagem (ou serem reexaminados) após a resolução dos sintomas e a conclusão dos requisitos de quarentena aplicáveis.

• Recebimento de qualquer medicamento proibido até 7 dias antes da entrada, com exceção dos antivirais que fazem parte do regime de TARV do participante, conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório do participante/pais/responsável e prontuário médico disponível

Observação: Medicamentos e vacinas aprovados para uso de emergência (por exemplo, vacinas COVID) que não aparecem na lista de medicamentos proibidos e preventivos do IMPAACT 2036 não são excludentes podem ser administrados de acordo com o padrão de atendimento.

• Qualquer exposição passada ou atual a CAB LA ou RPV LA
• Na entrada, com base no exame físico, tem uma condição inflamatória atual da pele que compromete a segurança de injeções intramusculares, conforme determinado pelo IoR ou designado.
• À entrada, com base no exame físico, tem uma condição dermatológica que cobre as nádegas ou a região superior da coxa, que, na opinião do IoR ou do seu designado, pode interferir na interpretação das reações no local da injeção.
• Inscrito em outro ensaio clínico de agente experimental, dispositivo ou vacina.
• Tem qualquer condição médica ou psiquiátrica documentada ou suspeita ou qualquer outra condição ou circunstância social que, na opinião do investigador do centro, tornaria a participação insegura, complicaria a interpretação dos dados do resultado do estudo ou interferiria na realização dos objetivos do estudo.

Critério de Exclusão, Etapa 2: Continuação da Coorte 1 e Coorte 2a para a fase de injeção

Os participantes da Coorte 1 ou Coorte 2a que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da Etapa 2:

• Descontinuou permanentemente o produto de estudo oral.
• Ocorrência de qualquer evento adverso de grau 3 ou superior avaliado como relacionado ao produto do estudo durante a Etapa 1.
• Qualquer outra condição ou situação de circunstância social que, na opinião do representante do Ioror, tornaria insegura a continuação da participação no estudo, complicaria a interpretação do resultado do estudo dados, ou de outra forma interferir na consecução dos objetivos do estudo.

Critérios de Exclusão para Pais/Cuidadores

• Qualquer condição ou situação de circunstância social que, na opinião do IoR ou pessoa designada, tornaria a participação no estudo insegura para o cuidador ou para a criança participante do estudo, complicaria a interpretação dos dados do resultado do estudo ou interferiria de outra forma na realização do objetivos do estudo.

---

---

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
• National Institute of Mental Health (NIMH)

Código do estudo:

NCT05660980

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

janeiro / 2024

Data de finalização inicial:

abril / 2025

Data de finalização estimada:

julho / 2027

Número de participantes:

90

Aceita voluntários saudáveis?

Não