Estudo de Dato-DXd Plus Pembrolizumab vs Pembrolizumab sozinho no tratamento de primeira linha de indivíduos com NSCLC avançado ou metastático sem alterações genômicas acionáveis

O objetivo principal do estudo é comparar a eficácia de Dato-DXd e pembrolizumabe com pembrolizumabe sozinho em termos de sobrevida livre de progressão (PFS) ou sobrevida geral (OS) para participantes com NSCLC avançado ou metastático sem alterações genômicas acionáveis ​​cujo tumor tenha alta expressão de ligante de morte programada 1 (PD-L1) (escore de proporção tumoral; TPS ≥50%) e que não receberam terapia sistêmica anteriormente para NSCLC avançado ou metastático.

Os participantes elegíveis serão randomizados em uma proporção de 1:1 para o braço de controle (somente pembrolizumabe) ou o braço experimental (Dato-DXd e pembrolizumabe). O estudo será dividido em 4 períodos: Período de Triagem de Tecidos, Período de Triagem, Período de Tratamento e Período de Acompanhamento.

Critérios de inclusão:

Os participantes elegíveis para inclusão no estudo devem atender a todos os critérios de inclusão dentro de 28 dias após a randomização no estudo.

• Assinar e datar os Formulários de Rastreio de Tecidos e Principal Consentimento Livre e Esclarecido, antes do início de quaisquer procedimentos de qualificação específicos do estudo.
• Adultos ≥18 anos ou a idade mínima legal (o que for maior) no momento do consentimento informado.
• NSCLC documentado histologicamente que atende a todos os seguintes critérios:

1. Doença em estágio IIIB ou IIIC e não candidata a ressecção cirúrgica ou quimiorradiação definitiva, ou doença de NSCLC em estágio IV no momento da randomização (com base no American Joint Committee on Cancer , Oitava Edição). Os participantes com NSCLC em estágio inicial que tiveram recaída devem ser reavaliados durante a triagem para garantir sua elegibilidade para o estudo.

2. Resultados de testes negativos documentados para o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), linfoma quinase (ALK) e proto-oncogene1 (ROS1) alterações genômicas acionáveis ​​com base na análise do tecido tumoral.

3. Não são conhecidas alterações genômicas acionáveis ​​no receptor de tirosina quinase neurotrófico (NTRK), proto-oncogene B-raf (BRAF), rearranjado durante a transfecção (RET), fator de transição mesenquimal-epitelial (MET) ou outras quinases acionadoras acionáveis ​​com localmente terapias aprovadas.

• Forneceu uma amostra de tecido tumoral fixada em formalina para a medição da expressão da proteína trofoblástica de superfície 2 (TROP2) e para a avaliação de outros biomarcadores exploratórios.
• O tumor apresenta alta expressão do receptor de morte programada-1 (PD-L1) (TPS ≥50%) conforme determinado pela imuno-histoquímica (IHC) PD-L1 22C3 pharmDx ensaio por teste central (mínimo de 6 lâminas).
• Tem um período de washout de tratamento adequado antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Doença mensurável com base na avaliação de imagem local usando RECIST versão 1.1.
• Tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% por um ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 28 dias antes da randomização.
• Performance Status (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na triagem.
• Tem expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Função adequada da medula óssea até 7 dias antes da randomização.

Critério de Exclusão:

• Ter recebido tratamento sistêmico prévio para CPNPC avançado ou metastático.
• Recebeu tratamento anterior para NSCLC com qualquer um dos seguintes, inclusive no cenário adjuvante/neoadjuvante:

1. Qualquer agente, incluindo um conjugado anticorpo-droga, contendo um agente quimioterápico direcionado à topoisomerase I.

2. Terapia direcionada a TROP2.

3. Qualquer agente anti-receptor de morte programada-1 (PD-1), anti-PD-L1 ou anti-PD-ligando 2 (L2) ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX40, CD137).

4. Qualquer outro inibidor de checkpoint imunológico. Os participantes que receberam terapia adjuvante ou neoadjuvante DIFERENTE dos listados acima, são elegíveis se a terapia adjuvante/neoadjuvante foi concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de doença avançada/metastática.

• Tem compressão medular ou metástase ativa e não tratada do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis.
• Recebeu radioterapia anterior ≤4 semanas do início da intervenção do estudo ou mais de 30 Gy (unidade de dose de radiação ionizante no Sistema Internacional de Unidades) no pulmão dentro de 6 meses do Ciclo 1 Dia 1.
• História de outra malignidade primária ( além do NSCLC) exceto para:

1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose do tratamento em estudo e de baixo risco potencial de recorrência.

2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.

3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.

4. Participantes com histórico de câncer de próstata (estágio de tumor/nódulo/metástase) de Estágio ≤T2cN0M0 sem recorrência ou progressão bioquímica e que, na opinião do Investigador, não requerem intervenção ativa.

• Tem histórico de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (não infecciosa), incluindo pneumonite por radiação que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem.
• Comprometimento pulmonar clinicamente grave, conforme julgado pelo investigador, resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente ou qualquer distúrbio autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatório com envolvimento pulmonar ou pneumonectomia completa prévia.
• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo:

1. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo >470 ms independente do sexo (com base na média da determinação do eletrocardiograma de 12 derivações na triagem).

2. Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à randomização.

3. Angina pectoris não controlada nos 6 meses anteriores à randomização.

4. FEVE <50% por ECO ou MUGA até 28 dias antes da randomização.

5. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe 2 a 4 da New York Heart Association na triagem.

6. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica em repouso >180 mmHg ou pressão arterial diastólica >110 mmHg) até 28 dias antes da randomização. Participantes de

com histórico de CHF de Classe 2 a 4 antes da triagem devem ter retornado para CHF de Classe 1 e ter FEVE ≥50% (por um ECO ou MUGA dentro de 28 dias antes da randomização) para serem elegíveis.

• Doença corneana clinicamente significativa.
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada (ácido ribonucléico mensageiro e vacinas adenovirais incompetentes para replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Para qualquer participante que receba uma vacina contra o coronavírus 2 (SARS-CoV2) aprovada para a síndrome respiratória aguda grave, siga o rótulo da vacina e/ou as orientações locais.
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (tem doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos).
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica com esteroides (na dosagem >10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora ≤ 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada.
• Tem hepatite ativa ou hepatite B descontrolada ou hepatite C ativa.
• Tem uma infecção descontrolada que requer antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos.
• Realizou transplante alogênico de tecidos/órgãos sólidos.
• Tem histórico de reações graves de hipersensibilidade ao medicamento ou aos ingredientes inativos (incluindo, entre outros, polissorbato 80) de Dato-DXd ou pembrolizumabe.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• AstraZeneca
• Merck Sharp & Dohme LLC

Código do estudo:

NCT05215340

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

março / 2022

Data de finalização inicial:

fevereiro / 2028

Data de finalização estimada:

abril / 2028

Número de participantes:

740

Aceita voluntários saudáveis?

Não