Estudo de quimioterapia com pembrolizumabe (MK-3475) seguida de manutenção com olaparibe (MK-7339) para o tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de ovário epitelial avançado (EOC) sem mutação BRCA (MK-7339-001/KEYLYNK-001 /ENGOT-ov43/GOG-3036)

Após um período inicial durante o qual todos os participantes recebem um único ciclo de 3 semanas de carboplatina/paclitaxel*, os participantes serão distribuídos aleatoriamente em um dos três grupos de tratamento:

• Pembrolizumabe + Olaparibe,
• Pembrolizumabe + Placebo para Olaparibe
• Placebo para Pembrolizumabe + Placebo para Olaparibe
• A critério do investigador e antes da randomização do participante, um dos seguintes regimes de carboplatina/paclitaxel deve ser selecionado:

1. até 5 ciclos de carboplatina Área sob a curva (AUC)5 ou AUC6 ANDpaclitaxel 175 mg/m^2 no Dia 1 de cada ciclo de 3 semanas

2. até 5 ciclos de carboplatina AUC5 ou AUC6 no Dia 1 de cada ciclo de 3 semanas ANDpaclitaxel 80 mg/m^2 nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 3 semanas; ou

3. até 5 ciclos de carboplatina AUC2 ou AUC2,7 E paclitaxel 60 mg/m^2 nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 3 semanas.

O docetaxel pode ser considerado para participantes que apresentarem uma reação de hipersensibilidade grave ao paclitaxel ou um EA que exija a descontinuação do paclitaxel somente após consulta com o Patrocinador. A dose recomendada, conforme determinado pelo Scottish Gynecological Cancer Trials Group, é de Docetaxel 75 mg/m^2 Q3W mais carboplatina AUC 5 Q3W.

Critérios de Inclusão:

• Tem confirmação histológica da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) Estágio III ou Estágio IV EOC (alto grau predominantemente seroso, endometrioide (qualquer grau), carcinossarcoma, mulleriano misto com alto grau de componente seroso, células claras ou OC seroso de baixo grau), câncer peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio
• Acabou de concluir a cirurgia de citorredução primária ou é elegível para cirurgia de citorredução primária ou é um potencial candidato para cirurgia de citorredução de intervalo
• É candidato à quimioterapia com carboplatina e paclitaxel, para ser administrado em contexto adjuvante ou neoadjuvante
• Candidato a quimioterapia neoadjuvante, tem uma razão de antígeno cancerígeno 125 (CA-125)(quilounidades/L):antígeno carcinoembrionário (CEA; ng/mL) maior ou igual a 25
• É capaz para fornecer um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral para testes prospectivos de BRCA1/2 e Ligante de Morte Celular Programada 1 (PD-L1) status de marcadores tumorais antes da randomização
• Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, conforme avaliado dentro de 7 dias antes de iniciar a quimioterapia no período inicial e dentro de 3 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1
• Participantes do sexo feminino não estão grávidas, não estão amamentando e pelo menos 1 das seguintes condições se aplica: a.) Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU b.) É uma WOCBP e usa um método contraceptivo altamente eficaz, com baixa dependência do usuário, ou ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual, durante o Período de Tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose de pembrolizumabe (ou pembrolizumabe placebo) e bevacizumabe (se administrado), pelo menos 180 dias após a última dose de olaparibe (ou placebo de olaparibe) e pelo menos 210 dias após a última dose de quimioterapia e concorda em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para outras pessoas ou congelar/armazenar para ele r uso próprio para fins de reprodução durante este período. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método anticoncepcional em relação à primeira dose do tratamento em estudo. Um WOCBP deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo dentro de 24 horas (urina) ou 72 horas (soro) antes da primeira dose do tratamento do estudo. Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez sérico. O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada. O uso de anticoncepcionais por mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos
• Tem função orgânica adequada

Critérios de exclusão:

• Tem tumor mucinoso, de células germinativas ou tumor borderline do ovário
• Tem um conhecido ou suspeito mutação deletéria (germline ou somática) em BRCA1 ou BRCA2
• Tem história de pneumonite não infecciosa que exigiu tratamento com esteróides ou tem pneumonia atualmente
• Tem síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou apresenta características sugestivas de MDS /LMA
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requereu tratamento ativo nos últimos 3 anos Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma ductal in situ, cervical carcinoma in situ) que tenha sido submetido a tratamentos potencialmente curativos apy não são excluídos.
• Tem toxicidade contínua de Grau 3 ou Grau 4, excluindo alopecia, após quimioterapia administrada durante o período de introdução
• Tem metástases ativas do sistema nervoso central conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais podem participar desde que tenham sido previamente tratados (exceto com quimioterapia) e são radiologicamente estáveis, clinicamente estáveis, e nenhum esteróide foi usado para o tratamento de sintomas relacionados a metástases cerebrais dentro de 14 dias antes da randomização. Metástases cerebrais estáveis devem ser estabelecidas antes da primeira dose da quimioterapia introdutória do medicamento do estudo
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica com esteroides (dosagem >10 mg diários equivalente a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora em 7 dias antes da randomização
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras) Nota: Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição corticosteróide fisiológica para insuficiência hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (TB; Bacillus Tuberculosis)
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Recebeu fatores estimuladores de colônias (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF], estimulador de colônias de macrófagos granulócitos fator [GM-CSF] ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de receber quimioterapia durante o período de chumbo
• É considerado de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada
• Fez cirurgia para tratar tumores limítrofes, EOC em estágio inicial ou câncer de trompas de falópio em estágio inicial <6 meses antes da triagem
• Tem histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Tem histórico conhecido de hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA [qualitativo] isdetec ted) infecção. O teste para hepatite B ou hepatite C é necessário na triagem apenas se exigido pela autoridade de saúde local. Nota: Participantes com histórico de hepatite B, mas que são HBsAg negativos são elegíveis para o estudo
• É incapaz de engolir medicação administrada por via oral ou tem um distúrbio gastrointestinal (GI) que afeta a absorção (por exemplo, gastrectomia, obstrução intestinal parcial, má absorção)
• Tem hipertensão não controlada
• Tem obstrução intestinal atual clinicamente relevante (incluindo doença sub-oclusiva), fístula abdominal ou perfuração GI, relacionada a COE subjacente (para participantes recebendo bevacizumabe)
• Tem história de hemorragia, hemoptise ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes da randomização (para participantes recebendo bevacizumabe)
• É um WOCBP que apresenta teste de gravidez positivo na urina 72 horas antes da primeira dose de quimioterapia no período inicial e 72 horas antes do Dia 1 do Ciclo 1, está grávida ou amamentando , ou está esperando conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com triagem até 120 dias após a última dose de pembrolizumabe (ou pembrolizumabe placebo) e bevacizumabe (se administrado), pelo menos 180 dias após a última dose de olaparibe (ou olaparibeplacebo) e pelo menos 210 dias após a última dose de quimioterapia
• Recebeu tratamento prévio para qualquer estágio de OC, incluindo radiação ou terapia sistêmica anti-câncer (por exemplo, quimioterapia, terapia hormonal, imunoterapia, terapia de investigação)
• Recebeu terapia anterior com um anti-Morte Celular Programada-1 (anti-PD-1 ), agente anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, antígeno-4 de linfócitos T citotóxicos [CTLA-4], OX 40,CD137) - Recebeu terapia anterior com olaparibe ou qualquer outro inibidor da poli(adenosina-ribose)polimerase (PARP)
• Tem quimioterapia intraperitoneal planejada ou foi administrada como terapia de primeira linha
• Recebeu um li vacinar dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo no Dia 1 do Ciclo 1
• Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe, olaparibe, carboplatina, paclitaxel ou bevacizumabe (se estiver usando) e/ou qualquer um de seus excipientes
• Está atualmente recebendo inibidores fortes (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease reforçados com ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou moderados (por exemplo, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil) do citocromo P450(CYP)3A4 que não pode ser descontinuado durante o estudo
• Está atualmente recebendo forte (ex. , modafinil) indutores do CYP3A4 que não podem ser descontinuados durante o estudo
• Está participando ou já participou de um estudo de um agente investigativo usou um dispositivo investigativo dentro de 4 semanas (28 dias) após o início da quimioterapia no período de introdução
• Tem eletrocardiograma (ECG) de repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis descontroladas ou o participante tem síndrome congênita do QT longo
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido, recebeu transplante alogênico anterior de medula óssea ou recebeu transplante duplo de cordão umbilical
• Teve cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após a randomização ou não se recuperou de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• European Network of Gynaecological Oncological Trial Groups (ENGOT)
• Gynecologic Oncology Group

Código do estudo:

NCT03740165

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

dezembro / 2018

Data de finalização inicial:

agosto / 2024

Data de finalização estimada:

maio / 2026

Número de participantes:

1367

Aceita voluntários saudáveis?

Não