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Status de recrutamento
Faixa etária
Sexo
Fase do estudo
Este é um estudo global, de Fase IIIb, multicêntrico, aberto e de braço único para avaliar a segurança e eficácia do acalabrutinibe 100 mg duas vezes ao dia (bid) em aproximadamente 540 participantes com leucemia linfocítica crônica (LLC).
Os participantes serão inscritos em 3 coortes a seguir: virgens de tratamento (TN), recidivantes/refratários (R/R) e terapia anterior com ibrutinibe. Para este estudo, os participantes no Reino Unido serão inscritos SOMENTE na coorte R/R ou na coorte anterior de ibrutinibe. Os participantes nos EUA serão inscritos SOMENTE na coorte TN ou R/R. Os participantes permanecerão na intervenção do estudo até a conclusão de 48 ciclos (28 dias por ciclo), ou até a descontinuação da intervenção do estudo devido, por exemplo, à progressão da doença ou toxicidade, retirada do consentimento, perda de acompanhamento, morte ou encerramento do estudo por o patrocinador, o que ocorrer primeiro. A duração do estudo será de aproximadamente 72 meses a partir do primeiro participante inscrito. Esta duração inclui um tempo de recrutamento estimado de 24 meses e 48 ciclos assumidos de intervenção do estudo (28 dias por ciclo); tempo de estudo adicional será acumulado durante o período de acompanhamento da doença para os participantes que permanecerem na intervenção do estudo após a conclusão de 48 ciclos antes do corte final de dados (DCO) (a quantidade de tempo variará de acordo com o participante).
Mais detalhes...Este é um estudo global, de Fase IIIb, multicêntrico, aberto e de braço único para avaliar a segurança e eficácia do acalabrutinibe 100 mg duas vezes ao dia em aproximadamente 540 participantes com LLC. Os participantes serão inscritos em uma das 3 coortes a seguir:
As avaliações gerais de resposta e progressão serão conduzidas pelo investigador de acordo com os critérios do Workshop Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crônica (iwCLL) 2018. As avaliações de resposta geral serão baseadas em exames físicos, registro de sintomas, avaliações radiológicas e avaliações hematológicas.
O período de tratamento consiste em 48 ciclos [cada ciclo dura 28 dias). A medicação do estudo (acalabrutinibe 100 mg duas vezes ao dia) será administrada até a progressão da doença, toxicidade exigindo descontinuação, conclusão de 48 ciclos da medicação do estudo, retirada do consentimento, perda de acompanhamento, morte ou encerramento do estudo pelo patrocinador, o que ocorrer primeiro.
48 Ciclos: Do Ciclo 1 ao Ciclo 6, as visitas na clínica ocorrerão a cada ciclo e durante cada visita serão realizadas avaliações na clínica. Do Ciclo 7 ao Ciclo 12, as visitas clínicas ocorrerão a cada 3 ciclos e durante cada visita serão realizadas avaliações na clínica. Do Ciclo 13 ao Ciclo 48, as visitas clínicas ocorrerão a cada 3 ciclos e as avaliações clínicas serão realizadas a cada 6 ciclos. As visitas de acompanhamento de segurança
ocorrerão aproximadamente 30 dias a partir da última dose do tratamento do estudo.
Se um participante continuar a obter benefícios do tratamento ao final de 48 ciclos antes do DCO final, ele continuará recebendo a intervenção do estudo e será acompanhado no período de Acompanhamento da Doença a cada 24 semanas (q24w) até o estudo interrupção da intervenção devido, por exemplo, à progressão da doença ou toxicidade, retirada do consentimento, perda de acompanhamento, morte ou encerramento do estudo pelo patrocinador, o que ocorrer primeiro. Alternativamente, ao final de 48 ciclos, um participante pode decidir mudar para acalabrutinibe comercial fora do estudo, se disponível e permitido pelas regulamentações locais. Após o DCO final, 2 opções serão consideradas: os participantes podem ser transferidos para outro estudo ou podem mudar para um fornecimento comercial de acalabrutinibe/acalabrutinibe fora do estudo, conforme permitido pelos regulamentos locais. Os participantes que mudarem para o acalabrutinibe fora do estudo serão considerados como tendo concluído o estudo e, portanto, não terão nenhuma avaliação adicional do estudo, incluindo a visita de acompanhamento de segurança e o período de acompanhamento da doença.
A duração do estudo será de aproximadamente 72 meses a partir do primeiro participante inscrito. Esta duração inclui um tempo de recrutamento estimado de 24 meses e 48 ciclos assumidos de intervenção do estudo (28 dias por ciclo); tempo de estudo adicional será acumulado durante o período de acompanhamento para os participantes que permanecerem na intervenção do estudo após a conclusão de 48 ciclos antes do DCO final (a quantidade de tempo variará de acordo com o participante).
Critérios de inclusão:
1. Homens e mulheres ≥18 anos de idade (ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está sendo realizado)
2. Diagnóstico de LLC que atende a todos os critérios diagnósticos publicados (Hallek et al. 2018) :
1. Células B monoclonais (com restrição de cadeia leve kappa ou lambda) que co-expressam clonalmente ≥1 marcador de células B (CD19, CD20 e CD23) e CD5 durante a triagem
2. Os prolinfócitos podem compreender <55% de linfócitos sanguíneos durante a triagem
3. Presença de ≥5 × 10^9 linfócitos B/L (5000/μL) no sangue periférico (em qualquer momento desde o diagnóstico inicial)
3. Doença ativa por pelo menos 1 dos seguintes Critérios iwCLL 2018
1. Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (hemoglobina <10 g/dL) e/ou trombocitopenia (plaquetas <100.000/μL).
2. Esplenomegalia maciça (isto é, ≥6 cm abaixo da margem costal esquerda), progressiva ou sintomática.
3. Linfonodos maciços (isto é, ≥10 cm no maior diâmetro), linfadenopatia progressiva ou sintomática
4. Linfocitose progressiva com aumento de >50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos (LDT) de < 6 meses. O LDT pode ser obtido por extrapolação de regressão linear da contagem absoluta de linfócitos obtida em intervalos de 2 semanas durante um período de observação de 2 a 3 meses. Em participantes com contagens iniciais de linfócitos sanguíneos <30x10^9/L (30.000/μL), o LDT não deve ser usado como parâmetro único para definir a indicação de tratamento. Além disso, devem ser excluídos factores que contribuam para linfocitose ou linfadenopatia que não a LLC (por exemplo, infecções).
5. Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal à terapia padrão
6. Sintomas B documentados no prontuário do participante com medidas objetivas de suporte, conforme apropriado, definidos como ≥1 dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença: o - Perda de peso não intencional ≥10% nos últimos 6 meses antes da triagem o- Fadiga significativa (status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] ≥2; incapacidade de trabalhar ou realizar atividades habituais) o- Febres superiores a 100,5°F ou 38,0° C por ≥2 semanas o- Suores noturnos por ≥1 mês antes da triagem sem evidência de infecção
4. Deve atender a um dos seguintes critérios:
a. Não recebeu nenhuma terapia anterior para tratamento de LLC e atende a um dos seguintes critérios (para este estudo, os participantes no Reino Unido serão inscritos SOMENTE no R/R ou na coorte anterior de ibrutinibe): i. Uma pontuação> 6 na Escala de Avaliação Cumulativa de Doenças (CIRS) ii. Clearance de creatinina de 30 a 69 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gaultb. Ter recebido terapia anteriormente para LLC e ter LLCc refratária ou recidivante. Ter recebido terapia anterior com ibrutinibe (ou seja, definido como um participante que descontinuou um ibrutinibe por qualquer motivo antes da progressão da doença) para LLC (os participantes nos EUA não serão inscritos na coorte de terapia anterior com ibrutinibe)
5. Status de desempenho ECOG ≤2
6. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (ou seja, não cirurgicamente estéreis ou na pós-menopausa) que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar ≥1 método contraceptivo altamente eficaz a partir do momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 2 dias após a última dose da intervenção do estudo. Medidas anticoncepcionais e restrições à doação de esperma não são necessárias para participantes do sexo masculino.
7. Hibridização in situ fluorescente (FISH) para a qual o método de sequenciamento de próxima geração(NGS) é preferido) dentro de 60 dias durante a triagem até antes da primeira dose refletindo a presença ou ausência de del(17p), del(13q), del(11q) e trissomia do cromossomo 12 juntamente com a porcentagem de células com deleção, juntamente com o sequenciamento TP53. Os participantes também devem passar por análise molecular para detectar o status de mutação do IGHV (NGS é o método preferido) na triagem, se não for feita em nenhum momento antes do diagnóstico.
8. Cada participante (ou representante legalmente autorizado, se permitido pelas regulamentações locais) deve estar disposto e ser capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo, compreender e cumprir outros requisitos do protocolo e fornecer consentimento informado por escrito e autorização para usar informações de saúde protegidas. Critérios de exclusão de QUEBRADELINHA:
1. Participantes que tiveram progressão da doença durante o uso de BTKi para qualquer condição maligna ou não maligna
2. Malignidade prévia (exceto LLC), exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente, câncer in situ, estágio inicial câncer de próstata ou outro câncer do qual o participante está livre de doença há ≥2 anos
3. História de leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada
4. Doença cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF)> triagem de 480 msecat. Nota: Os participantes com fibrilação atrial assintomática e com taxa controlada podem se inscrever no estudo (apenas para coorte de terapia anterior com ibrutinibe, exceto na Finlândia e na República da Coreia do Sul, onde isso é aplicável a todas as 3 coortes; além disso, a coorte de terapia anterior com ibrutinibe será não estar matriculado nos EUA).
5. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal (GI), ressecção do estômago, ressecção extensa do intestino delgado que provavelmente afeta a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como gástrica desviar.
6. Evidência de transformação ativa de Richter. Se houver suspeita de transformação de Richter (isto é, lactato desidrogenase [LDH] aumentada, crescimento rápido assimétrico de linfonodos ou suspeita clínica), ela deve ser descartada com tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) e/ou biópsia de acordo com as diretrizes.
7. Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) pela LLC.
8. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana, status sorológico refletindo infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou pelo vírus da hepatite C, qualquer infecção sistêmica ativa não controlada junto com participantes que estão em tratamento anti-infeccioso contínuo e participantes que receberam vacinação com uma vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores a primeira dose da intervenção do estudo.
1. Os participantes com anticorpos essenciais da hepatite B (anti-HBc) positivos e com anticorpos de superfície da hepatite B (anti-HBs) negativos precisarão ter um resultado de PCR do vírus da hepatite B negativo antes da inscrição. Aqueles que forem positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou PCR positivo para o vírus da hepatite B serão excluídos.
2. Os participantes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C precisarão ter um resultado negativo de PCR para o vírus da hepatite C antes da inscrição. Aqueles que forem positivos para PCR para o vírus da hepatite C serão excluídos
9. Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática definida como declínio da hemoglobina ou contagem de plaquetas secundária à destruição autoimune dentro do período de triagem ou necessidade de altas doses de esteróides (> 20 mg diários de prednisona ou equivalente por mais de 2 semanas).
10. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
11. História de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand)
12. Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia nos 3 meses anteriores à triagem.
13. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Nota: Os participantes que passaram por uma cirurgia de grande porte devem ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose da intervenção do estudo.
14. Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Os participantes que recebem inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas dos receptores H2 ou antiácidos são elegíveis para inscrição neste estudo.
15. Todos os participantes que necessitam ou recebem anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, fenprocumon) dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Com base nas vias metabólicas/de transporte conhecidas envolvidas na distribuição de acalabrutinibe e nos novos anticoagulantes orais comumente conhecidos (por exemplo, apixabana, rivaroxabana e edoxabana), nenhuma interação clinicamente relevante é esperada após a coadministração desses agentes.
16. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <0,50 x 10^9/L ou contagem de plaquetas <30 x 10^9/L, a menos que seja comprovada devido à LLC e elevada acima dos limites pela terapia com fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). e/ou transfusão de pool de plaquetas
17. Bilirrubina total >3,0x limite superior da normalidade (LSN); ou aspartato aminotransferase oralanina aminotransferase >3,0x LSN. A exceção será para a síndrome de Gilbert; se um investigador sentir que a bilirrubina total de um participante está elevada secundária à de Gilbert, o participante deve ter uma bilirrubina não conjugada documentada sendo> 80% do número total de bilirrubina. O investigador também deve documentar que a hemólise foi descartada juntamente com lactato desidrogenase (quase) normal e haptoglobina
18. Depuração de creatinina estimada de <30 mL/min, calculada usando a fórmula de Cockcroft e Gault ou por avaliação direta (ou seja, depuração de creatinina ou medição de depuração de ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA))
19. Amamentando ou grávida
20. Recebeu qualquer quimioterapia, radiação externa, medicamento experimental ou qualquer outra terapia anti-LLC dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
21. Participação simultânea em outro estudo clínico terapêutico
22. História ou doença pulmonar intersticial em curso
23. Requer tratamento de longo prazo (> 1 semana) com um forte inibidor/indutor do citocromo CYP3A. Além disso, é proibido o uso de inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A dentro de 7 dias após a primeira dose da intervenção do estudo.
Acalabrutinib will be administered as one 100 mg capsule taken orally, twice daily with 8 ounces (approximately 240 mL) of water.
As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.
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