Estudo de uma dose única de pretomanida adicionada a um regime de base otimizado em crianças com tuberculose resistente à rifampicina

Este é um estudo de Fase I, multicêntrico, aberto e não comparativo da farmacocinética, segurança, tolerabilidade e aceitabilidade de uma dose única de pretomanida adicionada a um OBR em bebês, crianças e adolescentes com TB-RR . O termo crianças é usado no protocolo para indicar a faixa etária total, desde bebês até adolescentes; a inscrição será limitada a crianças com sexo feminino no nascimento e a inscrição de neonatos será adiada até que dados de segurança e farmacocinéticos estejam disponíveis em grupos mais velhos, aguardando revisão pelo CMC e SMC durante a análise provisória. Consulte o desenho do estudo e os critérios de elegibilidade do estudo e uma descrição do recrutamento, triagem e processo de inscrição do estudo. Espera-se que os participantes estejam matriculados em locais de estudo no Brasil, Índia, África do Sul, Tanzânia e Tailândia. Serão inscritos até 72 participantes para atingir pelo menos nove participantes avaliáveis ​​em cada um dos quatro grupos de peso, para um total de pelo menos 36 participantes inscritos.

Os participantes receberão uma dose única de pretomanida no dia do ingresso no estudo. Nenhuma dose adicional de pretomanida será administrada; os participantes continuarão seu OBR. Amostragem farmacocinética intensiva e monitoramento de segurança serão realizados no dia da entrada no estudo e ao longo das próximas 48 horas. Os participantes irão então completar uma visita final do estudo aproximadamente duas semanas após a entrada no estudo.

Critérios de inclusão:

• Se não tiver idade legal ou circunstância para fornecer consentimento informado independente, conforme determinado pelos procedimentos operacionais padrão do local (SOPs) e políticas e procedimentos consistentes do conselho de revisão institucional/comitê de ética (IRB/EC): Os pais/responsáveis ​​legais estão dispostos e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para a participação do potencial participante no estudo; além disso, quando aplicável de acordo com as políticas e procedimentos do IRB/CE, o potencial participante está disposto e é capaz de fornecer consentimento por escrito para participação no estudo.
• Se for maior de idade ou circunstância para fornecer consentimento informado independente, conforme determinado pelos SOPs do local e consistente com as políticas e procedimentos do IRB/CE: O participante potencial está disposto e é capaz de fornecer consentimento informado por escrito para participação no estudo.

Nota: Todos os locais devem seguir todas as políticas e procedimentos aplicáveis ​​do IRB/EC.

• Sexo feminino atribuído no nascimento, conforme determinado pelo investigador do centro com base no relatório do participante e dos pais/responsáveis ​​e nos registros médicos disponíveis
• Idade menor que 18 anos de idade na entrada

Nota: Recém-nascidos (definidos como crianças com 28 dias de idade ou menos [≤28 dias de idade]) podem ser autorizados a se inscrever após a avaliação dos dados de segurança e farmacocinética do CMC e SMC na análise provisória.

• Peso maior ou igual a 4 kg na entrada
• Tem TB-RR intratorácica (pulmonar) confirmada ou provável e/ou qualquer forma de TB-RR extratorácica (extrapulmonar) (exceto meningite TB estágio 2 ou 3, que é excludente)
• TB-RR intratorácica (pulmonar) confirmada, com base em radiografia de tórax e/ou sintomas consistentes com TB e/ou qualquer forma de TB extratorácica, com todos os seguintes itens, conforme determinado pelo investigador do centro com base em registros médicos:
• Confirmação microbiológica de M. tuberculosis em qualquer amostra clínica, por cultura ou métodos moleculares
• Resistência à rifampicina demonstrada por métodos genotípicos (moleculares) ou fenotípicos
• Decisão clínica documentada de tratamento para TB-RR

Nota: No caso de discrepância genotípica e fenotípica resultados de testes (ou seja, suscetível à rifampicina por um método e resistente à rifampicina por outro), este critério será considerado atendido se pelo menos um resultado de resistência à rifampicina estiver disponível e o participante for avaliado como tendo TB-RR pelo prestador de cuidados não pertencente ao estudo quando a equipe do estudo avalia a elegibilidade do participante.

• Provável TB-RR intratorácica (pulmonar), com base em radiografia de tórax e/ou sintomas consistentes com TB, e/ou qualquer forma de TB extratorácica, com ambos os seguintes, conforme determinado pelo investigador do local com base em registros médicos:
• Exposição documentada a um caso fonte com TB resistente à rifampicina intratorácica bacteriologicamente confirmada
• Decisão clínica documentada de tratar TB-RR

Nota: Perfis de resistência completos podem ser obtidos após a entrada no estudo.

• Iniciou um regime de tratamento apropriado para TB OBR conforme decisão de tratamento de rotina, pelo menos duas semanas antes da entrada, conforme determinado pelo investigador do centro com base nos registros médicos, e está tolerando bem o regime na entrada, na opinião do investigador do centro

Nota : veja o critério de exclusão abaixo para medicamentos excludentes para TB

• Tem resultados normais, de grau 1 ou de grau 2 para todos os seguintes itens na triagem (ou seja, de amostras coletadas dentro de 28 dias antes da entrada), com base na classificação de acordo com a Tabela da Divisão de AIDS para classificação da gravidade de eventos adversos em adultos e pediátricos (tabela de classificação DAIDS AE; consulte o protocolo para orientação sobre classificação de gravidade):
• Creatinina
• Plaquetas
• Contagem absoluta de neutrófilos
• Hemoglobina
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe; à beira do leito Fórmula de Schwartz)

Nota: Os testes laboratoriais podem ser repetidos durante o período de triagem do estudo (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada), com os últimos resultados usados ​​para determinação de elegibilidade.

• Tem resultados normais ou grau 1 para todos os seguintes itens na triagem (ou seja, de amostras coletadas dentro de 28 dias antes da entrada), com base na classificação de acordo com a Tabela de Classificação AEG da DAIDS (consulte o protocolo para orientação sobre classificação de gravidade):
• Alanine aminotransferase (ALT)
• Lipase
• Bilirrubina total

Nota: Os testes laboratoriais podem ser repetidos durante o período de triagem do estudo (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada), com os últimos resultados usados ​​para determinação de elegibilidade.

• Possui intervalo QT normal corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) (valor médio do intervalo inferior a 450 milissegundos, em ECG realizado em triplicata) na triagem

Observação: O valor médio de QTcF obtido na leitura centralizada do ECG deve ser utilizado para determinação de elegibilidade.

• Possui pontuação de Karnofsky maior ou igual a 50% para participantes com 16 anos ou mais ou pontuação de Lansky play maior ou igual a 50% para participantes menores de 16 anos, na triagem
• Não apresenta desnutrição aguda grave, definido abaixo, e não apresenta presença de edema nutricional, com base no exame físico, na triagem
• Desnutrição aguda grave é definida como qualquer um dos seguintes:
• Para participantes com 5 anos de idade ou menos: escore z de peso para altura menor que -3, de acordo com os padrões de crescimento da OMS
• Para participantes de 6 meses a 5 anos de idade: circunferência do braço (CMMA) menor que 115 mm
• Para participantes com mais de 5 anos de idade: escore z de IMC menor que - 3, de acordo com os padrões de crescimento da OMS

Nota: Podem ser matriculadas crianças com baixa estatura.

• Status de HIV determinado com base em métodos de teste que atendam aos requisitos especificados no protocolo
• Para participantes que vivem com HIV, esteja tomando um regime ARV estável por pelo menos duas semanas consecutivas na entrada, conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório do participante e dos pais/responsáveis e registros médicos disponíveis

Nota: São permitidas alterações de dose e formulação (por exemplo, para crescimento) nas duas semanas anteriores à entrada. Veja abaixo os ARVs exclusivos.

• Para participantes que atingiram a menarca ou que estão envolvidas em atividade sexual (autorrelatada): não grávida com base em testes realizados dentro de 5 dias antes da entrada durante o período de triagem do estudo (ou seja, dentro de 28 dias antes da entrada)
• Para participantes que estão envolvidos em atividade sexual (autorrelatados): concordam em usar pelo menos um método anticoncepcional eficaz e clinicamente aceito durante o estudo, com base no relatório do participante e dos pais/responsáveis ​​na entrada
• Espera-se que esteja disponível por duas semanas de participação no estudo , com base no relatório do participante e dos pais/responsáveis ​​na entrada

Critério de exclusão:

• Tem meningite tuberculosa Estágio 2 ou 3, conforme determinado pelo investigador do local com base nos registros médicos
• Recebimento de qualquer um dos seguintes, dentro de 14 dias antes da entrada, conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório do participante/pai/responsável e nos registros médicos disponíveis
• Rifamicinas
• Qualquer medicamento proibido (ver protocolo para listagem)
• Para participantes que vivem com HIV: inibidores de protease potenciados com ritonavir (por exemplo, lopinavir potenciado com ritonavir, darunavir potenciado com ritonavir), atazanavir, nevirapina etravirina, efavirenz ou cobicistate
• Recebimento de qualquer agente ou dispositivo em investigação dentro de 28 dias antes da entrada, conforme determinado pelo investigador do local com base no relatório do participante/pai/responsável e nos registros médicos disponíveis

Nota: É permitida a co-inscrição em estudos de vacina contra a COVID-19 e o recebimento de uma vacina contra a COVID-19 sob autorização de uso emergencial (ou equivalente local), com aprovação prévia do CMC.

Nota: Qualquer co-inscrição deve ser aprovada conforme indicado no protocolo

• Apresenta alguma das seguintes características conforme determinado pelo investigador do centro com base no relatório do participante/pai/responsável e nos registros médicos disponíveis
• Evidência clínica de hepatite aguda A, B, C, ou hepatite B ou C crônica
• Arritmia cardíaca significativa que requer medicação ou aumenta o risco de Torsade de Pointes
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida à pretomanida ou outros compostos de nitroimidazol
• Porfiria conhecida
• Atualmente amamentando um bebê na entrada, como determinado pelo investigador do centro com base no relatório do participante/pai/responsável
• Exposto à pretomanida através do leite materno nos sete dias anteriores à entrada (ou seja, mãe recebendo pretomanida e amamentando um participante em potencial), conforme determinado pelo investigador do centro com base no relatório dos pais/responsável
• Tem qualquer condição médica clinicamente significativa documentada ou suspeita ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador do centro, tornaria a participação no estudo insegura, complicaria a interpretação dos dados do resultado do estudo ou de outra forma interferiria no alcance dos objetivos do estudo

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Global Alliance for TB Drug Development (TB Alliance)
• Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
• National Institute of Mental Health (NIMH)
• Global Alliance for TB Drug Development

Código do estudo:

NCT05586230

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

outubro / 2023

Data de finalização inicial:

janeiro / 2026

Data de finalização estimada:

janeiro / 2026

Número de participantes:

72

Aceita voluntários saudáveis?

Não