Patrocinado por: BioMarin Pharmaceutical
Status de recrutamento
Faixa etária
Sexo
Fase do estudo
Este estudo clínico de Fase III avaliará a segurança e eficácia do valoctocogene roxaparvovec em combinação com corticosteroides profiláticos em pacientes com hemofilia A grave.
Critério de inclusão:
1. Homens >= 18 anos de idade com hemofilia A e níveis residuais de FVIII <= 1 UI/dL comprovados pela história médica, no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
2. Deve estar em terapia profilática para hemofilia por pelo menos 12 meses antes do início do estudo. Devem estar disponíveis dados históricos bem documentados e de alta qualidade sobre episódios de sangramento e uso de terapia para hemofilia nos últimos 12 meses.
3. Tratado/exposto a concentrados de FVIII ou crioprecipitado por no mínimo 150 dias de exposição (DEs).
4. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e assinado após a natureza do estudo ter sido explicada e antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
5. Nenhum histórico anterior documentado de um inibidor detectável de FVIII e resultados de um ensaio Bethesda ou ensaio Bethesda com modificação de Nijmegen de menos de 0,6 Unidades Bethesda (BU) (ou menos de 1,0 BU para laboratórios com um histórico de corte de sensibilidade mais baixo para detecção de inibidor de 1,0 BU) em 2 ocasiões consecutivas com pelo menos uma semana de intervalo nos últimos 12 meses (pelo menos uma das quais deve ser testada no laboratório central).
6. Participantes sexualmente ativos devem concordar em usar um método aceitável de contracepção eficaz, seja contracepção de barreira dupla (ou seja, preservativo + diafragma; ou diafragma condomor + gel ou espuma espermicida) ou sua parceira usando contraceptivos hormonais ou tendo um dispositivo intrauterino. Os participantes devem concordar com o uso de contraceptivos por pelo menos 12 semanas após a infusão; após 12 semanas, os participantes poderão interromper o uso de anticoncepcionais somente se tiverem obtido 3 amostras consecutivas de sêmen com DNA do vetor viral abaixo do limite de detecção.
7. Disposto a abster-se do consumo de álcool pelo menos nas primeiras 52 semanas após a infusão de BMN 270. Critérios de exclusão de QUEBRADELINHA:
1. Participantes com anticorpos pré-existentes detectáveis para o capsídeo do vírus adeno-associado (AAV5) são excluídos com a seguinte exceção: até 25% dos participantes podem ter anticorpos pré-existentes detectáveis do capsídeo AAV5 com nível de título abaixo do diluição mínima necessária (< 20).
2. Qualquer evidência de infecção ativa, incluindo Doença por Coronavírus (COVID-19), ou qualquer distúrbio imunossupressor, exceto infecção por HIV. Pacientes HIV positivos que atendem a todos os outros critérios de elegibilidade podem ser incluídos se tiverem uma contagem de CD4 > 200/mm^3 e uma carga viral indetectável (carga viral não quantificável, definida como inferior ao limite de quantificação pelo ensaio do laboratório de teste, é permitida) enquanto recebem um regime de terapia antirretroviral (TARV) que não contém efavirenz ou outro TARV potencialmente hepatotóxico.
3. Disfunção hepática significativa com qualquer um dos seguintes resultados laboratoriais anormais:alanina aminotransferase (ALT) > 1,25x limite superior do normal (LSN);aspartatoaminotransferase (AST) > 1,25x ULN;gama-glutamiltransferase (GGT) > 1,25x ULN ;bilirrubina total > 1,25x LSN;fosfatase alcalina > 1,25x LSN; ou razão normalizada internacional (INR) >= 1,4.
Os participantes cujas avaliações laboratoriais hepáticas estiverem fora dessas faixas poderão ser submetidos a testes repetidos de todo o painel de testes hepáticos dentro da mesma janela de triagem e, se os critérios de elegibilidade forem atendidos no reteste, poderão ser inscritos após confirmação pelo Monitor Médico.
4. FibroScan ou biópsia hepática anterior mostrando fibrose significativa de 3 ou 4 conforme classificado em uma escala de 0 a 4 nos sistemas de pontuação Batts-Ludwig (Batts 1995) ou METAVIR (Bedossa 1996), ou um grau equivalente de fibrose se for uma escala alternativa é usado.
5. Evidência de qualquer distúrbio hemorrágico não relacionado à hemofilia A.
6. Contagem de plaquetas < 100 x 10^9/L.
7. Creatinina >= 1,5 mg/dL
8. Cirrose hepática ou outra doença hepática clinicamente significativa de qualquer etiologia avaliada por FibroScan ou ultrassonografia hepática.
9. Hepatite B crônica ou ativa, conforme evidenciado por testes sorológicos positivos (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg], anticorpo de superfície da hepatite B [HBsAb] e anticorpo central da hepatite B [HBcAb]) e teste confirmatório de DNA do vírus da hepatite B (HBV). Consulte a tabela dos Centros de Controle de Doenças (CDC) para a interpretação dos resultados dos testes sorológicos no Manual do Laboratório.
10. Hepatite C ativa evidenciada por RNA detectável do vírus da hepatite C (HCV) ou atualmente em terapia antiviral.
11. Malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma.
12. História de malignidade hepática.
13. História de eventos tromboembólicos arteriais ou venosos (por exemplo, trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral não hemorrágico, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, embolia arterial), com exceção de trombose associada a cateter para a qual o tratamento antitrombótico não está atualmente em andamento.
14. Trombofilia hereditária ou adquirida conhecida, incluindo condições associadas ao risco tromboembólico aumentado, como fibrilação atrial.
15. Tratamento com qualquer produto sob investigação dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do produto sob investigação antes do período de triagem. Para os participantes que receberam um produto sob investigação anterior, todos os eventos adversos (EAs) em curso ocorridos durante o recebimento desse produto sob investigação devem ter sido resolvidos antes da triagem para este estudo.
16. Qualquer condição que, na opinião do Investigador ou Patrocinador, impediria o paciente de cumprir integralmente os requisitos do estudo (incluindo possível tratamento com corticosteroides (CS) e/ou uso de agentes imunossupressores alternativos (AIS) descritos no protocolo) e/ou impactaria ou interferiria na avaliação e interpretação do resultado de segurança ou eficácia do participante.
17. Tratamento prévio com qualquer vetor ou agente de transferência de genes.
18. Cirurgia de grande porte planejada no período de 52 semanas após a infusão de BMN 270.
19. Uso de imunossupressores sistêmicos, não incluindo CS, ou vacinas vivas nos 30 dias anteriores à infusão de BMN 270.
20. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) que não interfira nas exigências do protocolo atual ou tenha potencial de impactar a avaliação de eficácia e segurança do BMN 270 e com consulta prévia com o Monitor Médico.
21. Alergia ou hipersensibilidade conhecida à formulação do produto experimental BMN 270.
22. Não deseja receber sangue ou hemoderivados para tratamento de evento adverso e/ou episódio hemorrágico. Critérios de inclusão e exclusão de biópsia hepática opcional
QUEBRADELINHA Os indivíduos elegíveis para a biópsia hepática opcional devem atender aos seguintes critérios de inclusão:
1. Capaz de assinar o consentimento informado e cumprir os requisitos para a biópsia hepática opcional
2. Documentação da atividade do FVIII >= 50 UI /dL (ou superior, dependendo das diretrizes locais e/ou critério do investigador) dentro de 24 horas antes da realização da biópsia hepática (os níveis de atividade do FVIII devem ser avaliados no laboratório local). Os participantes podem ser tratados com produtos adicionais de reposição de FVIII exógeno para aumentar sua atividade FVIII a um nível apropriado, sob a supervisão/instrução do Investigador.
Indivíduos que atendam aos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para a biópsia hepática opcional:
1. Qualquer condição que, na opinião do Investigador ou de um hepatologista/radiologista, tornaria a biópsia hepática contraindicada. Isso inclui (mas não está limitado a) anormalidades detectadas na ultrassonografia hepática realizada dentro de 28 dias após o procedimento, ou resultados anteriores de ultrassonografia hepática dentro de 90 dias que impediriam a realização segura da biópsia.
Adeno-Associated Virus Vector-Mediated Gene Transfer of Human Factor VIII in Hemophilia A
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