Critérios de inclusão:
- Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma de próstata
- Assintomático ou levemente sintomático (definido como a pergunta nº 3 do Brief PainInventory, a pior dor deve ser < 4, consulte o Apêndice E)
- Metastático para osso com ≥ 4 metástases ósseas ( áreas ambíguas de captação aumentada na cintilografia óssea (BS) de 99mTc devem ser confirmadas por TC ou RM) com ou sem metástases adicionais em linfonodos.
Não são permitidos pacientes com metástases viscerais. Pacientes com lesões ósseas multifocais são permitidos; enquanto pacientes com lesões ósseas confluentes difusas (superscan) não são permitidos no ensaio.
- Nota: Os pacientes devem iniciar o tratamento com um agente protetor ósseo (em doses usadas para reduzir a incidência de eventos relacionados ao esqueleto) idealmente antes ou no momento da randomização, se o paciente ainda não estiver em uso. Um mínimo de duas doses é recomendado antes da primeira administração de Ra223 no braço experimental. A primeira administração de Ra223 deve ser agendada pelo menos 6 semanas após a primeira administração do agente protetor ósseo.
- Nota: Somente para centros franceses, os pacientes não devem ter sido submetidos a PET/CT para reestadiamento do câncer de próstata usando radiofármacos como 18F-FDG, 18F-fluoreto, 18F-Fluorocolina ou um ligante PSMA (antígeno de membrana específico da próstata) ou qualquer outro othertracer.
- CRPC progressivo de acordo com o Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) (Ref. 22) ou seja:
- Para pacientes que manifestam a progressão da doença apenas como aumento do nível de PSA, os critérios do PCWG3 exigem a documentação de uma sequência de aumento dos valores de PSA no mínimo de 1 -intervalos de semanas com último valor > 2 ng/mL
- Para pacientes com progressão da doença manifestada no osso, independentemente da progressão pela elevação do PSA, as diretrizes do PCWG3 exigem o aparecimento de 2 ou mais novas lesões. Resultados ambíguos devem ser confirmados por outras modalidades de imagem além da cintilografia óssea (por exemplo: tomografia computadorizada ou ressonância magnética)
- Para pacientes com progressão da doença manifestada em locais nodais, independentemente da progressão por elevação do PSA, o PCWG3 requer progressão de acordo com RECIST 1.1
- Privação contínua de andrógenos terapia (ADT) com agonista ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou orquiectomia bilateral
- Sem metástases conhecidas no sistema nervoso central ou disseminação tumoral leptomeníngea.
- Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos
- Status de desempenho da OMS 0-1 (consulte o Apêndice C)
- Pontuação de Charlson ≤ 3 (consulte o Apêndice G)
- Pontuação T ≥ -2,5 em um exame DXA feito no passado 12 meses Nota: Apenas para centros franceses, DXA feito dentro de 6 semanas após a randomização
- Níveis séricos de castração de testosterona < 50 ng/dL
- Bioquímica e hematologia:
- Função adequada da medula óssea (contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 109/L; plaquetas≥100 109/L e hemoglobina ≥ 10,0 g/dL)
- Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), exceto para paciente com doença de Gilbert onde ≤ 5,0 × LSN se aplica
- Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
- Creatinina ≤ 1,5 x LSN
- Albumina > 25 g/L
- Função cardíaca normal de acordo com o padrão local por ECG de 12 derivações (completo, padronizado de 12 derivações registro)
- Sem doença cardiovascular significativa, incluindo:
- Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem
- Angina não controlada nos 3 meses anteriores à triagem
- Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV, ou pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva NYHA classe III ou IV no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) realizado em 3 meses resulte em uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%
- História de arritmias ventriculares clinicamente significativas ( ex., taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes)
- História de bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo grau ou terceiro grau sem marca-passo permanente
- Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica em repouso > 140 milímetros de mercúrio (mm Hg) ou pressão arterial diastólica > 90 mm Hg no scree ning.
Nota: É permitido iniciar ou ajustar medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da randomização. A pressão arterial deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora. Os valores médios de PAS/PAD de todos os momentos de avaliação da pressão arterial devem ser ≤ 140/90 mm Hg para que um paciente seja elegível para o estudo.
- Hipotensão indicada por pressão arterial sistólica < 86 mm Hg na triagem
- Bradicardia indicada por frequência cardíaca < 45 batimentos por minuto no ECG de triagem e no exame físico
- Hiperglicemia não controlada indicada por glicemia de jejum ≥ 7 mmol /L
- Capaz de engolir o medicamento do estudo e cumprir com os requisitos do estudo
- Terapia anterior ou concomitante
- Docetaxel anterior é permitido se administrado no estado sensível à castração e se foi iniciado dentro de 4 meses após o início da ADT Observação: pacientes que receberam docetaxel para CRPC são excluídos.
- O uso prévio de abiraterone é permitido se o paciente tiver uma resposta ou doença estável ao abiraterone por um período mínimo de 1 ano para câncer de próstata metastático sensível à castração
- Observação: pacientes que receberam abiraterone para CRPC estão excluídos. O tratamento prévio com abiraterona é permitido se interrompido pelo menos 4 semanas antes da randomização
- Sem tratamento prévio com enzalutamida, apalutamida, darolutamida ou Ra223
- Sem tratamento concomitante com inibidores de Cyp17 (abiraterona, orteronel) e cetoconazol
- Tratamento prévio com bicalutamida ou flutamida é permitida desde que interrompida pelo menos 48 horas antes da randomização
- Corticosteróides são permitidos apenas em dose ≤ 10 mg de prednisona (ou equivalente) independente da indicação
- Sem radioterapia externa hemicorpo prévia. Pacientes que receberam outros tipos de radioterapia externa prévia são permitidos desde que a função da medula óssea seja avaliada e atenda aos requisitos do protocolo para hemoglobina, contagem absoluta de neutrófilos e plaquetas
- Sem terapia prévia com outros radionuclídeos (por exemplo, estrôncio-89, samário-153, rênio- 186, ou rênio-188)
- Sem envolvimento em outro ensaio terapêutico envolvendo uma droga experimental
- Sem terapia anticancerígena (exceto ADT) ou tratamento com outro agente experimental nas últimas 4 semanas antes da randomização
- Sem hipersensibilidade conhecida a compostos relacionados a enzalutamida ou Ra223 (consulte as brochuras do investigador)
- Sem antecedentes de doenças malignas que não o adenocarcinoma da próstata (excepto doentes com carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ ou cancro da bexiga superficial de baixo grau), ou o doente esteve livre de malignidade por um período de 3 anos antes da data de randomização e
- Sem história de convulsão, incluindo qualquer convulsão febril, perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses após a randomização, OU qualquer condição que possa predispor à convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior, malformação arteriovenosa cerebral, traumatismo craniano com perda de consciência requerendo hospitalização)
- Medicamentos conhecidos por diminuir o limiar convulsivo ou prolongar o intervalo QT não são permitidos (consulte a seção 5.9.3.2)
- Sem cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao tratamento
- Sem abuso de drogas ou álcool
- Não outra doença grave ou condição médica, como, entre outros:
- Qualquer infecção ≥ Grau 2 de acordo com o National Cancer Institute Common TerminologyCriteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 4
- Nenhum distúrbio gastrointestinal que afete a absorção (por exemplo, gastrectomia ou doença péptica activa)
- Doença de Crohn ou colite ulcerosa
- Osteonecrose do mandíbula
- Qualquer doença óssea com atividade osteoblástica
- Displasia da medula óssea
- Incontinência fecal
- Doença com risco de vida não relacionada ao câncer
- Nenhuma condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para participação no estudo
- Participantes que têm parceiras grávidas devem usar preservativo e aquelas com parceiras com potencial para engravidar devem usar preservativo e outra medida adequada de controle de natalidade se tiverem atividades sexuais durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de enzalutamida e 6 meses após a última dose de Ra223. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta
- Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo de estudo e seguir cronograma de atualização; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no ensaio
- Antes da randomização do paciente, consentimento informado por escrito deve ser dado de acordo com o ICH/GCP e regulamentos nacionais/locais
- Para participação em pesquisa translacional, consentimento específico deve ser dado. Observação importante: Todos os critérios de elegibilidade devem ser respeitados, em caso de desvio a discussão com a sede da EORTC e o coordenador do estudo é obrigatória
Critérios de Exclusão:
- Sem história conhecida de metástases no sistema nervoso central ou disseminação de tumor leptomeníngeo.
- Sem doença cardiovascular significativa, incluindo:
1. Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem
2. Angina não controlada nos 3 meses anteriores à triagem
3. Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV, ou pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva NYHA classe III ou IV no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) realizado em 3 meses resulte em uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%
4. História de clinicamente arritmias ventriculares significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes)
5. História de bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo grau ou terceiro grau sem marca-passo permanente instalado
6. Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica em repouso > 170 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 105 mm Hg na triagem
7. Hy hipertensão indicada por pressão arterial sistólica < 86 milímetros de mercúrio (mm Hg) na triagem
8. Bradicardia indicada por frequência cardíaca < 45 batimentos por minuto no ECG de triagem e no exame físico
- pacientes que receberam docetaxel para CRPC estão excluídos.
- Sem tratamento prévio com enzalutamida ou Ra223
- Sem tratamento prévio e concomitante com inibidores de Cyp17 (abiraterona, orteronel) e cetoconazol
- Sem radioterapia externa hemicorpórea prévia. Pacientes que receberam outros tipos de radioterapia externa prévia são permitidos desde que a função da medula óssea seja avaliada e atenda aos requisitos do protocolo para hemoglobina, contagem absoluta de neutrófilos e plaquetas
- Sem terapia prévia com outros radionuclídeos (por exemplo, estrôncio-89, samário-153, rênio- 186, ou rênio-188)
- Sem envolvimento em outro ensaio terapêutico envolvendo uma droga experimental
- Sem terapia anticancerígena ou tratamento com outro agente experimental nas últimas 4 semanas antes da randomização
- Sem hipersensibilidade conhecida a compostos relacionados à enzalutamida ou Ra223
- Sem história prévia de malignidades além do adenocarcinoma da próstata (exceto pacientes com carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ ou câncer de bexiga superficial de baixo grau), ou o paciente esteve livre de malignidade por um período de 3 anos antes de data de randomização
- Sem história de convulsão, inclusive ng qualquer convulsão febril, perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses após a inscrição (data de registro), ou qualquer condição que possa predispor a convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior, malformação arteriovenosa cerebral, traumatismo craniano com perda de consciência exigindo hospitalização )
- Sem cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao tratamento
- Sem ingestão de analgésicos narcóticos para dor óssea
- Sem abuso de drogas ou álcool
- Sem outra doença ou condição médica grave, como, mas não limitado a:
1. Qualquer infecção ≥ Grau 2 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 4
2. Nenhum distúrbio gastrointestinal afetando a absorção (por exemplo, gastrectomia ou úlcera péptica ativa)
3. Doença de Crohn ou colite ulcerativa
4 Displasia da medula óssea
5. Incontinência fecal
6. Doença com risco de vida não relacionada d para câncer
- Nenhuma condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para participação no estudo
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