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A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), um grande problema de saúde pública global, é comumente associada à obesidade, diabetes e dislipidemia.
MASLD é atualmente a causa mais comum de doença hepática crônica que afeta cerca de 80% das pessoas com obesidade, variando de simples depósitos de gordura no fígado até esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH), lesão celular, fibrose avançada, cirrose ou carcinoma hepatocelular. Pacientes com MASH também correm risco de doenças cardiovasculares e mortalidade. Não existe medicamento universalmente aprovado para MASH. A perda de peso continua sendo a base do tratamento MASH.Pacientes que atendam aos critérios de inclusão e exclusão e que derem consentimento informado serão inscritos no estudo e submetidos à biópsia hepática inicial (se não houver disponível). Aproximadamente 120 pacientes com MASH e fibrose hepática (F1-F4 na biópsia hepática basal) serão randomizados em uma proporção de 1:1 para cirurgia metabólica ou tratamento médico (terapias à base de incretinas ± outras terapias médicas para MASH) e acompanhados por 2 anos em momento em que uma repetição da biópsia hepática será realizada para avaliação do desfecho primário.
Mais detalhes...FLAMES (Fibrosis Lessens After Metabolic Surgery) é um estudo multicêntrico randomizado, controlado e cego para patologistas de 2 braços com 2 grupos paralelos de pacientes com MASH, fibrose hepática e obesidade que receberão cirurgia metabólica ou terapias baseadas em incretinas (semaglutida [ injeção ou oral], tirzepatida [injeção] ou liraglutida [injeção]) por 2 anos para avaliar os efeitos de terapias cirúrgicas e médicas avançadas na histologia hepática em pacientes com obesidade, MASH comprovado por biópsia e fibrose hepática. Com uma incerteza genuína na comunidade médica especializada e na literatura sobre qual tratamento resultará em uma maior melhora nas características histopatológicas de MASH e fibrose hepática, os investigadores pretendem comparar a cirurgia metabólica e as terapias baseadas em incretinas frente a frente.
Pacientes adultos com IMC entre 35 - 60 kg/m^2, índice de Fibrose-4 (FIB-4) ≥ 1,3, medida de rigidez hepática (LSM) ≥ 12 kPa por elastografia transitória controlada por vibração (VCTE) usando FibroScan (ou similar testes não invasivos) que atendam aos critérios de elegibilidade contemporâneos para cirurgia metabólica serão elegíveis para participação. Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão e que derem consentimento informado serão inscritos no estudo e submetidos à biópsia hepática inicial. Aproximadamente 120 pacientes com MASH e fibrose hepática (F1-F4 na biópsia hepática basal) serão randomizados em uma proporção de 1:1 para cirurgia metabólica ou tratamento médico (terapias à base de incretinas ± outras terapias médicas para MASH) e acompanhados por 2 anos em momento em que uma repetição da biópsia hepática será realizada para avaliação do desfecho primário.
O local principal deste ensaio multicêntrico, internacional, randomizado e controlado (ECR) fica no campus principal da Cleveland Clinic em Cleveland, Ohio, EUA.
Critério de inclusão:
1. É candidato à anestesia geral
2. É elegível para cirurgia metabólica (RYGB ou SG) com base nas diretrizes ASMBS/IFSO 2022
3. Tem ≥18 e ≤70 anos
4. Tem IMC ≥35 e ≤60 kg/m^2 no momento da primeira visita do estudo
5. FIB-4 ≥ 1,3
6. Pelo menos um dos 5 critérios a seguir sugerindo presença de fibrose avançada:
7. Pacientes com e sem DM2 são elegíveis para o estudo. Pacientes com DM2 deveriam ter recebido uma dose estável de medicação antidiabética (incluindo insulina, mas não semaglutida, tirzepatida ou liraglutida) por pelo menos 3 meses antes da entrada, com hemoglobina glicada (HbA1c) ≤12%.
8. Peso estável auto-relatado nos 3 meses anteriores à primeira visita do estudo (sem alteração de peso >5% nos 3 meses anteriores à primeira visita do estudo)
a. Em pacientes com histórico de testes não invasivos ou biópsia hepática, a alteração de peso de não mais que 5% é permitida a partir de 90 dias antes dos testes históricos até a primeira visita do estudo.
9.Tem capacidade e vontade de participar do estudo, fornecer consentimento informado e concordar com qualquer um dos braços envolvidos no estudo.
10. Pode compreender as opções e cumprir os requisitos de cada braço, incluindo uma biópsia de fígado realizada durante o período de triagem (se não houver biópsia adequada dentro de 12 meses antes da triagem estar disponível) e uma biópsia de fígado após 2 anos.
11. Apresentar teste de gravidez de urina negativo na primeira consulta e na randomização de mulheres com potencial para engravidar.
12. Mulheres em idade fértil devem concordar em usar método contraceptivo confiável por 2 anos. Critérios de exclusão de QUEBRADELINHA:
1. História conhecida de outras doenças hepáticas crônicas (induzidas por medicamentos, hepatite viral, autoimune e genética):
1. Hepatite B detectada pela presença do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
2. Hepatite C como detectada pela presença de RNA do vírus da hepatite C (HCV) (caso o teste de triagem para hepatite C seja positivo, o teste confirmativo é decisivo)
3. Doença hepática autoimune diagnosticada por anticorpos ou histologia hepática compatível
4. Cirrose biliar primária como definida pela presença de pelo menos 2 critérios (fosfatase alcalina elevada, presença de anticorpo antimitocondrial e evidência histológica de colangite destrutiva não supurativa e destruição de ductos biliares interlobulares)
5. Colangite esclerosante primária
6. Doença de Wilson diagnosticada por baixa ceruloplasmina ou histologia hepática compatível
7. Deficiência de alfa-1-antitripsina diagnosticada pelo nível de alfa1-antitripsina ou histologia hepática
8. Hemocromatose diagnosticada por mutações HFE (C282Y, H63D), níveis de saturação de ferritina e transferrina ou presença de 3+ ou 4+ ferro corável na biópsia hepática
9. Doença hepática induzida por medicamentos diagnosticada pelo histórico médico
10. Obstrução conhecida do ducto biliar
11. Câncer de fígado suspeito ou comprovado
2. Tratamento com semaglutida, tirzepatida ou liraglutida para obesidade ou para DM2 <90 dias antes da primeira consulta do estudo
3. Tratamento com vitamina E (em doses ≥800 UI/dia), pioglitazona, ácido obeticólico, orresmetirom <90 dias antes da primeira consulta do estudo
4. Diabetes tipo 1 ou diabetes autoimune
5 . Casos conhecidos de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
6. Cirurgia bariátrica e metabólica prévia de qualquer tipo
a. Procedimentos invertidos, como banda gástrica ou balão intragástrico que foram removidos pelo menos 6 meses antes da primeira visita do estudo são permitidos.
7. Cirurgia prévia complexa do intestino anterior, incluindo quaisquer cirurgias esofágicas e gástricas, procedimentos anti-refluxo, desvio biliar e cirurgia de trauma complexo
8. Cirurgia torácica, abdominal, pélvica ou obstétrico-ginecológica nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento
9. Qualquer outra cirurgia que requeira anestesia geral nas 6 semanas anteriores à assinatura do termo de consentimento
10. História de transplante de órgão sólido
11. Doença pulmonar grave definida como VEF1 < 50% do valor previsto
12. Doença cardíaca ou aterosclerótica significativa (planejamento de cirurgia cardíaca, procedimentos de revascularização de artérias coronárias, carótidas ou periféricas nos próximos 12 meses)
13. Doença cardiopulmonar grave descompensada levando à Classe IV ou V da American Society of Anesthesiologists
14. Classificada como Classe IV da New York Heart Association
15. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 25% no momento da triagem
16. Infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, cirurgia cardíaca, colocação de stent coronário nos últimos 6 meses
17. Insuficiência renal crônica com TFGe abaixo de 30 mL/min/1,73 m2, ou estar em diálise
18. Presença de grande hérnia de hiato (>7 cm)
19. Presença de doença de Crohn
20. Transtornos psiquiátricos incluindo (mas não limitados a) demência, psicose ativa, depressão grave que requer 3 ou mais medicamentos, história de tentativas de suicídio, álcool ativo ou abuso de substâncias nos últimos 12 meses que, na opinião dos investigadores, poderiam desqualificar o paciente para cirurgia metabólica
21. Gravidez, intenção de engravidar ou não uso de medidas contraceptivas adequadas
22. Amamentação
23. Diagnóstico de malignidade nos últimos 3 anos (exceto câncer de células escamosas e basocelulares da pele)
24. Anemia definida como hemoglobina inferior a 9 g/dL
25. Em dose terapêutica de anticoagulantes como varfarina ou anticoagulantes orais diretos (DOACs)
26. História conhecida de distúrbios de coagulação, incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda
27. Julgamento clínico de que a expectativa de vida é inferior a 3 anos
28. Uso de terapia experimental nos 3 meses anteriores à assinatura do consentimento
29. História de carcinoma pancreático
30. Pancreatite aguda < 180 dias antes do rastreamento
31. História ou presença de pancreatite crônica
32. História de câncer de tireoide
33. Presença de nódulo tireoidiano preocupante
34. Doença tireoidiana não controlada: hormônio estimulador da tireoide (TSH) > 6,0 mIU/ L ou < 0,4mIU/L antes da primeira visita do estudo
35. História pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT) ou em pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2)
36. Evidência ou história de ascite ou espontânea peritonite bacteriana
37. Evidência ou história de encefalopatia hepática
38. Evidência ou história de sangramento por varizes
39. Evidência ou história de trombose da veia portoesplênica
40. Atual ou história de consumo significativo de álcool por um período de mais de 3 meses consecutivos dentro de 1 ano anterior à primeira visita de estudo. Definido como mais de 14 unidades/semana para mulheres (>1 bebida por dia) e mais de 21 unidades/semana para homens (>2 bebidas por dia) em média, onde uma unidade de álcool equivale a uma cerveja de 12 onças,4- onça de copo de vinho ou 1 onça de bebida destilada.
41. Tratamento com medicamentos (por mais de 14 dias consecutivos) com efeito conhecido na esteatose hepática (por exemplo, tratamento com corticosteróides sistêmicos [oral ou intravenoso], metotrexato, tamoxifeno, ácido valpróico, amiodarona ou tetraciclina) nos 3 meses anteriores ao primeira visita do estudo (ou histórico de biópsia hepática).
42. ALT ou AST ou fosfatase alcalina >200 U/L
43. Hipoglicemia grave recorrente ou desconhecimento da hipoglicemia
44. Incapacidade de obter uma biópsia hepática com segurança
45. Qualquer condição ou doença grave que, no julgamento do investigador, coloque o sujeito correndo risco indevido ao participar do estudo
46. Incapaz de compreender os riscos, benefícios e requisitos de conformidade do estudo
47. Falta de capacidade para dar consentimento informado
48. Planeja se mudar para fora do local principal do estudo (país) dentro do próximos 24 meses
49. Alergia conhecida ou suspeita a semaglutida, tirzepatida, liraglutida, excipientes ou produtos relacionados
50. Participação anterior neste estudo e foi randomizado para um dos grupos de estudo, mas não prosseguiu.
51. Internação por COVID-19 nos 2 meses anteriores à triagem.
52. Contagem de plaquetas <100.000
53. Razão Normalizada Internacional (INR) >1,7
54. Pontuação de Child-Pugh B ou C
55. Pontuação MELD ≥12
56. Endoscopia digestiva alta mostrando varizes gastroesofágicas
57. Endoscopia digestiva alta mostrando mais do que gastropatia hipertensiva portal leve
58. Ultrassonografia vascular hepática (ultrassonografia duplex) mostrando hipertensão portal significativa caracterizada por veia porta dilatada (>13 mm), fluxo bifásico ou reverso na veia porta, veias paraumbilicais alargadas, colaterais esplenorrenais ou veias gástricas esquerdas e curtas dilatadas .
59. Imagem abdominal transversal (se disponível historicamente) indicando presença de grandes colaterais portossistêmicas ou ascite
60. HVPG ≥ 10 mmHg (se disponível historicamente ou se medido no momento da biópsia hepática de novo
Patients receive either RYGB or SG. The surgical risk, differential impact of each procedure on body weight and other obesity-related diseases, presence of other medical and mental problems, patient's behavioral factors (e.g., postoperative compliance, active smoking), medications, and goals will be considered when the patient and local medical team make a shared decision about the most appropriate surgical procedure
Three incretin-based medications that have been approved for treatment of obesity including liraglutide, semaglutide, or tirzepatide will be used in the nonsurgical group. Any of these 3 medications (in the injection or oral from) based on availability in each country, access, and clinical indications can be used. If possible, patients will be placed on high-dose tirzepatide (Mounjaro or Zepbound 15 mg once weekly injection) or high-dose semaglutide (Wegovy 2.4 mg once weekly injection or Ozempic 2 mg once weekly injection). Other acceptable, less preferrable, options: liraglutide (Saxenda or Victoza), semaglutide tablet (Rybelsus), or lower dose of tirzepatide and semaglutide injections.
Contato principal: Ricardo Cohen, MD / ricardo.cohen@haoc.com.br
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