Nivolumab em câncer de próstata com defeitos de reparo de DNA (ImmunoProst Trial)

Este é um estudo de Fase II, em dois estágios, multicêntrico, de braço único e aberto de Nivolumab (BMS-936558) em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) que progrediram para um tratamento à base de taxano regime de quimioterapia anteriormente. Os pacientes elegíveis devem ter ECOG 0-2 e material para análise de biomarcadores. Enzalutamida, abiraterona e cabazitaxel anteriores são permitidos, mas não necessários para inscrição. A linhagem germinativa e DRD somática (BRCA1, BRCA2, ATM, PTEN, CHEK2, RAD51C, RAD51D, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.) serão avaliadas por T-NGS de locais metastáticos ou por biópsia líquida. O endpoint primário é a taxa de resposta do PSA 50 (PSA50, seguindo os critérios do Prostate Cancer Working Group 3). O estudo atingirá seu ponto final se ≥ 3/29 homens atingirem uma resposta PSA50. Os endpoints secundários incluirão sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global, PFS radiológica, taxa de resposta do PSA em 6 e 12 meses.

Critérios de inclusão:

1. Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente com tecido tumoral disponível para análises moleculares. Se o tecido de arquivo para análise de biomarcador não estiver disponível, o paciente deve estar disposto a fazer uma biópsia adicional para obter tecido tumoral para diagnóstico histológico.

2. Câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), definido por:

• Progressão da doença apesar da terapia de privação androgênica (ADT) e pode se apresentar como aumento contínuo dos níveis séricos de antígeno prostático específico (PSA), progressão de pré -doença existente e/ou aparecimento de novas metástases.
• Castrado cirurgicamente ou clinicamente, com níveis de testosterona < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Se o paciente estiver sendo tratado com agonistas ou antagonistas de GnRH ou LHRH (paciente que não foi submetido a orquiectomia), essa terapia deve ser mantida.

3. Progressão documentada do câncer de próstata, durante o tratamento com Docetaxel, avaliada pelo investigador com um dos seguintes:

• A progressão do PSA é definida de acordo com os critérios do PCWG3: aumento do PSA, ou seja ≥ 50% e ≥ 2 ng/mL acima do nadir, e que é confirmado por um segundo valor ≥ 3 semanas depois (confirmada a tendência ascendente).
• Progressão radiográfica de lesões viscerais ou doenças de tecidos moles pelos critérios RECIST 1.1 modificados.
• A progressão da metástase óssea é definida de acordo com o Apêndice B: Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (adaptado) duas ou mais novas lesões ósseas documentadas em uma cintilografia óssea com ou sem progressão do PSA. A confirmação de resultados ambíguos por outras modalidades de imagem (por exemplo, TC ou RM) é obrigatória. Se a quimioterapia com docetaxel for usada mais de uma vez, isso será considerado como um regime.

4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 Apêndice A: Critérios de status de desempenho

5. Expectativa de vida > 24 semanas.

6. Idade ≥ 18 anos

7. Pelo menos 28 dias desde a conclusão de qualquer terapia anticancerígena anterior (exceto agonistas ou antagonistas de LHRH), incluindo quimioterapia (à base de taxano). Além disso, as toxicidades do tratamento clinicamente relevantes devem ter resolvido para grau 1 ou menos antes do início do tratamento do estudo.

8. Para tratamento hormonal deve ser seguida a seguinte orientação:

• Não são permitidos antiandrogênicos durante o período do estudo. O uso de antiandrógenos antes da entrada no estudo é permitido, mas são necessários pelo menos 28 dias desde a conclusão do antiandrógeno anterior (período de washout).
• Dose de corticosteróides > Prednisolona 10 mg/dia (ou equivalente) são permitidos somente se clinicamente indicados por condições médicas. São necessários pelo menos 28 dias desde a conclusão da corticoterapia prévia (período de washout).

9. Concordo em realizar todos os estudos de biomarcadores, incluindo biópsias de tumor a fresco, se necessário.

10. Os pacientes devem ter função orgânica adequada dentro de 1 semana antes da inscrição e evidenciada por:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• WBC > 2.000/mm3
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Depuração da creatinina ≥ 30 mL/min. A depuração da creatinina (ClCr) deve ser calculada na triagem usando a fórmula de Cockcroft-Gault:
• Bilirrubina < 3 x limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida.
• Aspartato transaminase (AST) (SGOT) < 3,0 x LSN.
• Alanina transaminase (ALT) (SGPT) < 3,0 x LSN.
• Sem doença cardíaca definida por angina ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou infarto do miocárdio nos últimos seis meses.

Critério de Exclusão:

• Pacientes com qualquer doença autoimune ativa conhecida ou suspeita. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo autoimune controlado, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou outras condições sob controle podem se inscrever.
• Pacientes com condições que necessitem de dose de corticosteroide sistêmico > Prednisolona 10mg/dia (ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores até 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Esteróides inalados são permitidos, se necessário.
• Pacientes com alguma doença hepática crônica ativa conhecida.
• Pacientes com antecedentes de malignidade tratados com intenção curativa nos últimos 2 anos com exceção de carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular de pele, que foram admitidos em qualquer caso. Pacientes com outras malignidades que não preenchem os critérios anteriores podem ser considerados para recrutamento se não representarem uma causa competitiva de morte e tiverem baixo potencial de progredir para progressão metastática. Os pacientes nesta condição podem ser inscritos no estudo se aprovados após revisão pelo investigador principal.
• História conhecida de teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV), conhecida síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou qualquer teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C representando doença aguda ou crônica.
• Tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint.
• Cirurgia de grande porte menos de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Radioterapia menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Bristol-Myers Squibb

Código do estudo:

NCT03040791

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

junho / 2018

Data de finalização inicial:

janeiro / 2022

Data de finalização estimada:

março / 2022

Número de participantes:

38

Aceita voluntários saudáveis?

Não