O Papel da Vacina BCG na Evolução Clínica da COVID-19 e na Eficácia das Vacinas Anti-SARS-CoV-2

1. OBJETIVO- Avaliar o papel da vacina BCG contra a forma grave de COVID-19 e na melhoria da eficácia das vacinas anti-SARS-CoV-2 por meio de um ensaio clínico de dois braços comparando BCG versus placebo. Especificamente:

1. Avaliar se a vacina BCG é capaz de estimular a resposta imune inespecífica (imunidade treinada)

2. Verificar se o BCG é capaz de proteger contra a infecção por SARS-CoV-2

3. Avaliar se o BCG é capaz de proteger infectados com SARS-CoV-2 contra a doença

4. Avaliar se o BCG é capaz de proteger indivíduos com COVID-19 contra sua forma grave

5. Avaliar se o BCG pode favorecer a eficácia das doses das vacinas anti-SARS-CoV-2

6. Saber se a revacinação de adultos com BCG causa reações adversas inesperadas

2. METODOLOGIA:

2.1 MODELO DE ESTUDO: Ensaio Clínico de dois braços - intervenção (BCG) versus placebo

2.2 POPULAÇÃO DO ESTUDO: Voluntários ainda não infectados com SARS-CoV-2 ou vacinados contra a COVID-19, que podem ser trabalhadores de serviços essenciais com contato frequente com a população: trabalhadores de postos de saúde, usuários da rede pública de saúde por conta de outrem doenças não graves, agentes da polícia, funcionários de farmácias, supermercados, lojas e outros

Amostragem: Desconhecendo-se a prevalência real da infecção por SARS-CoV-2 na população elegível dos diferentes locais de recrutamento, considerou-se uma prevalência de 50% (fornece o maior tamanho de amostra) e estimou que a prevalência pós-BCG diminuiria pelo menos 10% se sua eficácia fosse demonstrada. Assim, encontrou-se uma amostra de 385 sujeitos. Considerando as perdas, serão recrutados no mínimo 400 participantes, com no mínimo 200 em cada grupo.

2.3. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

• Nunca ter sido infectado pelo SARS-Cov-2 - história clínica e ausência de imunoglobulinas anti-SARS-CoV-2 anticorpos IgM/IgG por teste rápido (imediato) e teste sorológico (confirmação posterior)
• Não ter sido vacinado contra a COVID-19
• Ter no mínimo 18 anos

2.4. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: • Ter sido vacinado com BCG há menos de 6 meses

• Ter sido vacinado com BCG mais de uma vez no passado

• Apresentar contra-indicações clássicas para BCG - gravidez, amamentação, doença febril aguda, alergia grave a um dos componentes, vacinação com outras vacinas vivas no último mês (sarampo, febre amarela, herpes zoster), imunossupressão por qualquer causa (congênita, doença, uso de corticosteroides ou imunossupressores)
• Já teve tuberculose ou teve contato com alguém com tuberculose
• Apresenta sinais de alguma doença aguda atual ou com doença grave há menos de 15 dias
• Apresentar lesão de pele no local da aplicação da vacina (músculo deltóide direito)
• Histórico de reações alérgicas graves a qualquer produto: urticária, edema de glote, angioedema, problemas respiratórios insuficiência, broncoespasmo
• Histórico de doenças autoimunes graves: lúpus eritematoso sistêmico, Doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, anemia hemolítica, espondilite anquilosante, pênfigo e outras
• Imunocomprometimento por qualquer motivo: congênito, doença, uso de corticosteroides ou imunossupressores
• Apresenta comorbidade de risco para COVID-19 grave: hipertensão mal controlada, doença cardíaca descompensada (crônica, congênita ou isquêmica), doença pulmonar (pneumopatia crônica, asma mal controlada, pneumopatia intersticial crônica, outras...), doença renal crônica avançada (uso de diálise), transplante (de órgãos sólidos ou medula óssea ), diabetes não controlada

2.5. RECRUTAMENTO DOS PARTICIPANTES Os voluntários serão recrutados em três diferentes estados brasileiros - estado de Minas Gerais (cidade de Juiz de Fora), estado do Amazonas (cidade de Manaus) e estado do Pará (cidade de Belém). Sua abordagem será baseada na viabilidade e logística de cada local de recrutamento, considerando a dinâmica local de vacinação anti-COVID-19 por idade. Aqueles que atenderem aos critérios de inclusão e aceitarem participar do estudo deverão assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Por sorteio, o participante será alocado no Grupo 1 ou 2, para receber placebo (solvente BCG) ou vacina BCG.

2.6. INCLUSÃO E ACOMPANHAMENTO DOS PARTICIPANTES 2.6.a -- Avaliação da BCG contra a forma grave da COVID-19:

Os sujeitos serão contatados no D0 (dia da inclusão e intervenção), D60, D120 e D180, bem como em qualquer dia do início dos sintomas para avaliar a presença e evolução de uma infecção por SARS-CoV-2. Um questionário padronizado será desenvolvido e os tablets serão programados com o software REDCap para realizar entrevistas a cada visita para investigar dados demográficos, doenças passadas e atuais, histórico de vacinação, atividades de risco e sintomas sugestivos de COVID-19. Os participantes serão instruídos a informar a equipe assim que apresentarem qualquer sintoma suspeito. Em cada consulta agendada, os participantes também serão submetidos a coleta de sangue venoso para:

• No D0 - Pesquisa de anticorpos IgM/IgG por teste rápido e IgG por sorologia (enzimeimunoensaio-ELISA) em todos os sujeitos e pesquisa de citocinas pró-inflamatórias Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α), interferon γ (IFN-γ), interleucina (IL)1β, IL-4, IL-6 e IL-10 em 50 participantes de cada grupo.
• No D60 - Pesquisa de IgG anti-SARS-CoV-2 por ELISA em todos os participantes e pesquisa de citocinas pareadas (participantes que fizeram no D0).
• No D120 e D180 - Pesquisa de anti-SARS-CoV-2 IgG por ELISA.
• Se Sintoma - Acompanhamento diário para orientar a confirmação diagnóstica da infecção por SARS-CoV-2 na rede local de saúde e acompanhar a evolução clínica. Além disso, o paciente preencherá uma tabela de sintomas diários, que serão coletados na próxima consulta agendada. Em caso de internação, os dados da evolução clínica serão obtidos dos prontuários.

2.6.b -- Avaliação da capacidade da BCG para melhorar a eficácia da vacina anti-SARS-CoV-2:

A partir do momento em que os participantes forem vacinados contra a covid-19, as visitas serão ajustadas ao calendário vacinal, conforme segue:

• VD - no momento da 1ª dose da vacina
• P1 - 20 dias após a 1ª dose
• P2 - pelo menos 30 dias após a 2ª dose Em todas essas ocasiões, anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 serão testado em todos os participantes.

2.7. INTERVENÇÃO A inclusão no Grupo BCG ou Placebo será feita por sorteio, cujo conhecimento ficará restrito ao pesquisador principal e ao profissional que realizará a intervenção. Os participantes e o técnico que realizará os exames laboratoriais não saberão.

• Grupo BCG - Vacina BCG (Mycobacterium bovis vivo atenuado (Bacillus Calmette-Guérin) do Serum Institute of India Ltd. Dose intradérmica de 0,1 ml aplicada na inserção distal do deltoide direito.

Os efeitos adversos esperados do BCG podem ser sensibilidade, inchaço e uma pápula avermelhada no local que se tornará uma úlcera líquida de 1 cm de diâmetro que fechará em 2 ou 3 meses, quase sempre deixando uma cicatriz do mesmo tamanho. Outros possíveis efeitos colaterais são: dor de cabeça, mal-estar, febre, úlcera maior que 1 cm, cicatrização retardada (até 6 meses), gânglios linfáticos aumentados. Uma complicação grave rara é o abcesso de gânglio local ou axilar devido a erro na administração com depósito subcutâneo da vacina. Assim, a BCG será gerida por um profissional rigorosamente treinado. Não há também referência à disseminação do bacilo da vacina causando danos aos órgãos em indivíduos imunocomprometidos (um critério de exclusão). Os indivíduos com uma reação grave receberão acompanhamento adequado e tr. comer.

-Grupo Placebo - Aplicação intradérmica de 0,1 ml de solvente da vacina BCG.

2.8. DETECÇÃO DE INFECÇÃO A infecção atual por SARS-Cov-2 será identificada por teste rápido para detecção de anticorpos IgM/IgG (somente no D0 como critério de exclusão) e por sorologia para detecção de anticorpos IgG em todas as consultas. Por meio da positividade para IgG durante o acompanhamento, os investigadores identificarão os participantes que se infectaram entre as visitas durante o acompanhamento.

2.9. EVOLUÇÃO CLÍNICA - O quadro clínico dos infectados sintomáticos será definido como:

• ESTADO LEVE (Síndrome Influenza-SG) - Febre acompanhada de tosse ou dor de garganta ou perda do olfato/paladar e pelo menos um dos seguintes sintomas: cefaléia, mialgia ou artralgia. Sintomas menos comuns podem ser: dor no corpo, congestão nasal, diarreia, dor abdominal, erupção cutânea, descoloração dos dedos das mãos e dos pés, conjuntivite.
• ESTADO MODERADO - Cansaço ou ligeira dificuldade respiratória aos pequenos esforços e/ou aumento da intensidade dos sintomas de base após 4 dias de doença e/ou aumento do número de sintomas de base após 4 dias de doença e/ou persistência de sintomas por mais de uma semana.
• ESTADO GRAVE (Síndrome Respiratória Aguda Grave) - SG associada a déficit no sistema respiratório (dificuldade respiratória, cianose, saturação de oxigênio <95%, taquipnéia, pressões parciais de oxigênio no gás alveolar/fração inspirada de oxigênio (PaO2/FiO2) <300 e/ou infiltração pulmonar >50% em 24-48h), déficit no sistema cardiovascular (hipotensão, pulso fraco) ou alteração do estado mental.
• ESTADO CRÍTICO - Insuficiência respiratória, choque séptico e/ou disfunção de múltiplos órgãos, perda da fala ou movimento.

2.10. AVALIAÇÃO DO PERFIL DE RESPOSTA HUMORAL No D0, como critério de inclusão, teste terapêutico para detecção de anticorpos anti-SARS-CoV-2 IgG/IgM (TR COVID-19 IgM/IgG"BioManguinhos-Fiocruz") com 100% de especificidade para IgM e IgG e sensibilidade de 85,7% (4-7 dias) e 90% (> 8 dias) para IgM e 92,8% (4-7 dias) e 90% (>8 dias) para IgG.Também no D0 e em todas as visitas dias e em caso de sintomas, a IgG será detectada por um imunoensaio enzimático comercial (ELISA recombinante - "Euroimmun Brasil Medicina Diagnóstica") com o subdomínio S1 da proteína Spike como antígeno de captura, para detectar infecções ocorridas entre as visitas (seroconversão).

Para avaliar a eficácia das vacinas anti-SARS-CoV-2, os anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 serão investigados usando o kit SARS-CoV-2 Surrogate Virus NeutralizationTest-sVNT ("Genscript"), que fornece testes qualitativos e semi - resultados quantitativos (título emUI/ml). Esta investigação será feita 20 dias após a 1ª dose e pelo menos 1 mês após a 2ª dose da vacina.

2.11. ANÁLISE DE CITOCINAS - Serão mensuradas as citocinas pró-inflamatórias IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α (R&D Systems) e IFN-γ ("Sanquin") em D0 e D60 para avaliar a eficácia de BCG na estimulação da resposta imune inespecífica.

2.12. QUESTÕES ÉTICAS - O projeto foi aprovado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa com Seres Humanos-CONEP. Os voluntários que desejavam participar assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Um Comitê Independente de Monitoramento de Dados e Segurança (IDSMC) monitorará o estudo para garantir que ele seja eticamente não violento e os dados sejam confiáveis, e pode recomendar modificações ou suspensão do estudo, se necessário. Por meio do software ResearchElectronic Data Capture-REDCap, um gerenciador de dados fornecerá informações sobre o andamento do estudo sempre que solicitado. Os resultados dos exames serão fornecidos aos participantes. Reação intensa ao BCG receberá os devidos cuidados da equipe de pesquisa e será notificada à CONEP e ao IDSMC em até 24 horas. Os participantes serão encorajados a receber a vacina COVID-19 quando ela estiver disponível para eles.

2.14. ANÁLISE ESTATÍSTICA DOS RESULTADOS - Por meio dos programas Statistical Package for Social Sciences (IBM SPSS v.22) e Stata (v.14.0), os resultados serão analisados comparativamente entre os grupos, sendo definidos como falhas. As análises serão realizadas para a população por intenção de tratar (total de recrutas) e por população de protocolo (com acompanhamento completo) usando o método de Kaplan-Meier. Proporções serão calculadas com intervalos de confiança de 95% e comparadas pelos testes Chi2 e exato de Fisher. As curvas de sobrevivência serão comparadas pelo teste de log rank. A regressão logística identificará o conjunto de variáveis independentes que podem explicar as variáveis dependentes binárias, como a reatividade sorológica.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

• Nunca ter sido infectado pelo SARS-Cov-2 - história clínica e ausência de anticorpos anti-SARS-CoV-2IgM/IgG pelo teste rápido (imediato) e pelo teste sorológico (confirmação tardia)
• Não ter sido vacinado contra a COVID-19
• Ter no mínimo 18 anos

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Ter sido vacinado com BCG há menos de 6 meses
• Ter sido vacinado com BCG mais de uma vez no passado
• Apresentar alguma contraindicação clássica para BCG - gravidez, amamentação, doença febril aguda, alergia grave a um dos componentes, vacinação com outras vacinas vivas no último mês (sarampo, febre amarela, herpes zoster), imunossupressão por qualquer causa (congênita, doença, uso de corticosteroides ou imunossupressores)
• Tem teve tuberculose ou teve contato com alguém com tuberculose
• Apresentar sinais de alguma doença aguda atual ou ter tido uma doença grave menos há mais de 15 dias
• Apresentar lesão cutânea no local da aplicação da vacina (músculo deltoide direito)
• Histórico de reações alérgicas graves a qualquer produto: urticária, edema de glote, angioedema, insuficiência respiratória, broncoespasmo
• Histórico de doenças autoimunes graves: sistêmica lúpus eritematoso, doença de Crohn, colite ulcerosa, esclerose múltipla, anemia hemolítica, espondilite anquilosante, pênfigo e outros
• Imunocomprometimento por qualquer motivo (congênito, doença, uso de corticosteroides ou imunossupressores)
• Apresentar comorbidade de risco para COVID-19 grave, como como: hipertensão mal controlada, doença cardíaca descompensada (crônica, congênita ou isquêmica), doença pulmonar (pneumopatia crônica, asma mal controlada, pneumopatia intersticial crônica, outras...), doença renal crônica avançada (uso de diálise), transplante (de órgãos sólidos ou medula óssea), diabetes não controlada

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• University of Sao Paulo
• Federal University of Juiz de Fora

Código do estudo:

NCT05507671

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

maio / 2021

Data de finalização inicial:

julho / 2023

Data de finalização estimada:

dezembro / 2023

Número de participantes:

556

Aceita voluntários saudáveis?

Sim