Critérios de inclusão:
- Os pacientes devem ter ≥18 anos (≥20 anos no Japão). Todos os gêneros são permitidos.
- EGFRm+ NSCLC localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, contendo uma mutação do EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade do EGFR TKI e permitido no rótulo nacional de osimertinibe (como deleção do exon 19 e/ou L858R) que não é passível de terapia curativa.
- Progressão radiológica documentada da doença com osimertinib 1L.
- Amplificação e/ou superexpressão de MET (FISH10+ e/ou IHC90+) conforme determinado pelos testes FISH(central) e IHC (central) em amostra tumoral coletada após progressão no tratamento com 1L de osimertinibe.
- Amostra tumoral disponível para análise central MET FISH e IHC ou disposição para coletar amostra adicional para teste central que preencha os seguintes requisitos:
Obtida após progressão na terapia anterior com osimertinibe;
obtido dentro de 2 anos da submissão para análise MET;
tecido suficiente para atender ao requisito mínimo de tecido definido no atual Manual do Laboratório.
- Pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, não biopsiada durante o período de triagem, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥15 mm) com TC ou RM que é adequado para medições repetidas precisas. Se existir apenas 1 lesão mensurável, é aceitável usá-la desde que as varreduras de avaliação do tumor de linha de base sejam feitas pelo menos 14 dias após a realização da coleta de amostra do tumor de triagem.
- Linhas anteriores de terapia em contexto localmente avançado/metastático: Apenas é permitido o tratamento prévio com 1Losimertinib em contexto metastático.
- Função hematológica adequada definida como:
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/μL
- Hemoglobina ≥9 g/dL (sem transfusão nas últimas 2 semanas)
- Plaquetas ≥100.000/μL (sem transfusão nos últimos 10 dias)
- Função hepática adequada
- ALT, AST ≤2,5 x LSN com TBL ≤ LSN OU
- TBL >LSN a ≤1,5x LSN com ALT e AST ≤ LSN
- Função renal adequada - definida como creatinina sérica <1,5 vezes a LSN institucional OU taxa de filtração glomerular ≥50 mL/min. A confirmação da depuração da creatinina é necessária apenas quando a creatinina é necessária apenas quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN.
- Parâmetros de coagulação adequados: INR <1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada <1,5 x LSN, a menos que os pacientes estejam recebendo anticoagulantes terapêuticos que afetem esses parâmetros.
- Pacientes com trombo tumoral conhecido ou trombose venosa profunda são elegíveis se clinicamente estáveis com heparina de baixo peso molecular por ≥2 semanas. O uso de anticoagulantes orais diretos, como apixabana/rivaroxabana, será aceito como tratamento para tratamento de tromboembolismo relacionado ao câncer. O uso de varfarina para anticoagulação oral não é recomendado.
- Status de performance ECOG/OMS de 0 ou 1 sem piora nas últimas 2 semanas e expectativa de vida mínima de 12 semanas.
- As mulheres devem estar usando métodos anticoncepcionais altamente eficazes, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo se tiverem potencial para engravidar, ou devem ter evidência de não potencial para engravidar.
- Os homens com uma parceira em idade fértil devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e por 6 meses após a descontinuação do medicamento em estudo. Critérios de exclusão de QUEBRADELINHA:
- Toxicidades não resolvidas de qualquer terapia anterior maior que CTCAE Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia relacionada à terapia de platina de Grau 2 anterior.
- A julgar pelo investigador, doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da terapia oral (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia Grau ≥2, síndrome de má absorção ou ressecção intestinal).
- Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses:
Angina pectoris instável
Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] ≥Grau 2)
Infarto agudo do miocárdio
AVC ou ataque isquêmico transitório
Hipertensão não controlada ( pressão arterial [PA] ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica).
Média do intervalo QT correto em repouso (QTcF) >470 mseg para mulheres e >450 mseg para homens na Triagem, obtida de 3 ECGs usando o valor QTcF derivado da máquina de ECG da clínica de triagem.
Quaisquer fatores que possam aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTcF ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia crônica não corrigível com suplementos, síndrome do QT longo congênita ou familiar, história familiar de morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade em primeiro grau parentes ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsade de Pointes.
Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia dos ECGs de repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR >250 ms.
Síndrome coronariana aguda
- Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89) administrada ≤28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais dessa terapia.
- Grandes procedimentos cirúrgicos ≤28 dias após o início do medicamento em estudo ou pequenos procedimentos cirúrgicos ≤7 dias
- Evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo transplante renal, diáteses hemorrágicas ativas ou hipertensão não controlada, que na opinião do investigador o torne indesejável para o paciente para participar
- Hepatite B ou C ativa ou infecção ativa grave conhecida, por exemplo, tuberculose ou vírus da imunodeficiência humana. O teste viral não é necessário para avaliação da elegibilidade para o estudo.
- Infecção ativa grave conhecida, incluindo, mas não limitada a, tuberculose ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos 1/2 positivos para o vírus da imunodeficiência humana).
- Presença de outros cânceres ativos, ou história de tratamento para câncer invasivo, nos últimos 5 anos. Pacientes com câncer em estágio I que receberam tratamento local definitivo pelo menos 3 anos antes e são considerados improváveis de recorrer são elegíveis. Todos os pacientes com carcinoma in situ previamente tratado (ou seja, não invasivo) são elegíveis, assim como pacientes com histórico de câncer de pele não melanoma.
- Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, estáveis e sem necessidade de esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
- Histórico médico de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que necessitou de tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
- Histórico de cirrose hepática de qualquer origem e estágio clínico; ou história de outra doença hepática grave ou doença crônica com envolvimento hepático relevante, com ou sem testes da função hepática normais,
- Tratamento anterior ou atual com um EGFR-TKI de 3ª geração diferente de osimertinibe
- Tratamento anterior ou atual com savolitinibe ou outro inibidor de MET (por exemplo, foretinibe, crizotinibe, cabozantinibe, onartuzumabe, capmatinibe).
- Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou outras drogas anticancerígenas para o tratamento de NSCLC avançado de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção da monoterapia com osimertinibe, que pode continuar ininterruptamente durante a triagem.
- Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes indutores do CYP3A4, fortes inibidores do CYP1A2 dentro de 3 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo (incluindo erva de São João) .
- Participação em outro estudo clínico com um citotóxico, produto experimental (IP) ou outro medicamento anticancerígeno para o tratamento de NSCLC avançado se recebeu IP desse estudo dentro de 14 dias da primeira dose do tratamento do estudo.
- Hipersensibilidade conhecida aos excipientes ativos ou inativos de osimertinibe ou savolitinibe ou drogas com estrutura química ou classe similar.
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