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Faixa etária
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Fase do estudo
O objetivo deste estudo é determinar se a combinação de pevonedistat e azacitidina melhora a sobrevida livre de eventos (EFS) quando comparada com o agente único azacitidina. (Um evento é definido como morte ou transformação para AML em participantes com MDS ou CMML, o que ocorrer primeiro, e é definido como morte em participantes com AML de baixa explosão).
A droga que está sendo testada neste estudo é chamada pevonedistat. O pevonedistat está sendo testado para tratar pessoas com síndromes mielodisplásicas de alto risco (HR MDS), leucemia mielomonocítica crônica (CMML) e leucemia mielóide aguda de baixa explosão (AML) como um tratamento combinado com azacitidina. Este estudo analisará a sobrevida geral, a sobrevida livre de eventos e a resposta ao tratamento em pessoas que tomam pevonedistat e azacitidina quando comparadas a pessoas que tomam azacitidina como agente único.
O estudo envolverá aproximadamente 450 participantes. Uma vez inscritos, os participantes serão designados aleatoriamente na proporção de 1:1 (por acaso, como jogar uma moeda) para um dos dois grupos de tratamento em ciclos de tratamento de 28 dias:
Todos os participantes receberão azacitidina por via intravenosa ou subcutânea. Os participantes randomizados para o braço de combinação também receberão infusão intravenosa de pevonedistat.
Este estudo multicêntrico será conduzido Espanha, Bélgica, Brasil, Canadá, República Tcheca, França, Alemanha, Israel, Itália, Estados Unidos, Austrália, Grécia, Japão, México, Polônia, Rússia, Coréia, Turquia, China e Reino Unido. O tempo total para participar deste estudo é de aproximadamente 63 meses. Os participantes comparecerão à visita de final de tratamento 30 dias após a última dose do medicamento do estudo ou antes do início da terapia antineoplásica subsequente, se isso ocorrer antes.
Participantes com HR MDS ou CMML terão visitas de estudo de acompanhamento de EFS todos os meses se sua doença não se transformou em AML e eles não iniciaram a terapia subsequente. Os participantes com LMA de baixa explosão terão visitas de estudo de acompanhamento de resposta todos os meses até que recaiam da RC ou atendam aos critérios para DP. Todos os participantes entrarão no acompanhamento de OS (contatados a cada 3 meses) quando confirmarem a transformação para AML (para participantes com HR MDS ou CMML na inscrição) ou DP experiente (para participantes com AML de baixa explosão na inscrição no estudo).
Critérios de inclusão:
1. Tem diagnóstico morfologicamente confirmado de síndromes mielodisplásicas (SMD) ou CMML (ou seja, com glóbulos brancos [WBC] <13.000/microlitro [mcL]) ou leucemia mielóide aguda (LMA) de baixo blasto.
2. Tem SMD ou CMML e também deve ter uma das seguintes Categorias de Risco Prognóstico, com base no Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica Revisado (IPSS-R):
3. Status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
4. Participantes com AML (20%-30% blastos) devem ter uma pontuação de mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) >=4 para intensivo, quimioterapia de indução calculada usando o modelo simplificado descrito por Walter e colaboradores.
Cálculo do escore TRM:
Critérios de Exclusão:
1. Tem tratamento prévio para HR MDS ou LMMC ou LMA de baixa explosão com quimioterapia ou outros agentes antineoplásicos, incluindo agentes hipometilantes (HMAs), como decitabina ou orazacitidina. O tratamento prévio é permitido com hidroxiureia e com lenalidomida, exceto que a lenalidomida não pode ser administrada dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
2. Tem leucemia promielocítica aguda diagnosticada por exame morfológico da medula óssea, por hibridização fluorescente in situ ou citogenética do sangue periférico ou da medula óssea, ou por outra análise aceita.
3. Participantes com LMA com contagem de leucócitos >50.000/mcL. Os participantes citorreduzidos com leucaférese ou com hidroxiureia podem ser inscritos se atenderem aos critérios de elegibilidade.
4. É elegível para quimioterapia intensiva e/ou transplante alogênico de células-tronco. A razão pela qual um participante não é elegível para quimioterapia intensiva e/ou transplante alogênico de células-tronco pode consistir em um ou mais dos seguintes fatores:
5. Tem evidência clínica ou histórico de envolvimento do sistema nervoso central por LMA.
6. Tem infecção ativa descontrolada ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite ou septicemia.
7. É diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual.
8. Não são excluídos portadores de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo que tenham sido submetidos à ressecção.
9. Tem tempo de protrombina (PT) ou aPTT >1,5× limite superior do normal (LSN) ou coagulopatia ativa descontrolada ou distúrbio hemorrágico. Participantes anticoagulados terapeuticamente com varfarina, inibidores diretos da trombina, inibidores diretos do fator Xa ou heparina são excluídos da inscrição.
10. Tem soropositivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
11. Tem soropositivo conhecido para antígeno de superfície da hepatite B, ou infecção ativa ou suspeita de hepatite C. Observação: Os participantes que isolaram anticorpo core positivo para hepatite B (ou seja, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter carga viral indetectável para hepatite B.
12. Tem cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave preexistente.
13. Tem doença cardiopulmonar conhecida definida como angina instável, arritmia clinicamente significativa, insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association) e/ou infarto do miocárdio 6 meses antes da primeira dose ou hipertensão pulmonar grave.
14. Faz tratamento com indutores fortes do citocromo P 3A (CYP3A) 14 dias antes da primeira dose de pevonedistat.
Azacitidine intravenous or subcutaneous formulation.
Pevonedistat intravenous infusion.
As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.
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