RaPiDS- Um estudo de fase 2 de anti-PD-1 independentemente ou em combinação com anti-CTLA-4 em câncer cervical de segunda linha

Este é um ensaio clínico randomizado, cego, não comparativo de Fase 2 de dois braços para avaliar a eficácia e segurança de AGEN2034 administrado com placebo (Braço de tratamento 1 - monoterapia) ou com AGEN1884 (Braço de tratamento 2 - terapia combinada) para tratamento de pacientes com câncer cervical avançado que recidivou ou progrediu após receber quimioterapia de primeira linha à base de platina. O estudo não pretende comparar a eficácia dos 2 braços experimentais. Em vez disso, a eficácia de cada braço será avaliada em relação aos seus controles históricos relevantes, conforme apropriado. Os pacientes receberão AGEN2034 com placebo como monoterapia ou com AGEN1884 como terapia combinada por no máximo 24 meses ou até progressão confirmada, toxicidade inaceitável ou qualquer critério para ocorrer a interrupção do medicamento do estudo ou a retirada do estudo. A administração de placebo no braço de tratamento 1 (monoterapia AGEN 2034) do estudo destina-se a preservar a integridade da interpretação dos investigadores dos dados de eficácia e segurança, eliminando vieses no monitoramento da avaliação da doença, declaração de progressão da doença e avaliação de toxicidades. Portanto, entende-se que os investigadores, pacientes e equipe de pesquisa não saberão se os pacientes receberam AGEN2034/placebo (Grupo de tratamento 1) ou AGEN2034/AGEN1884 (Grupo de tratamento 2).

Um Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC) avaliará a segurança e a eficácia. Um IRRC será estabelecido para julgar a resposta do tumor.

Critérios de Inclusão:

1. Concordar voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito. (O teste de participação em farmacogenômica é opcional).

2. Ter ≥18 anos.

3. Diagnóstico:

1. Tem (1) diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma do colo do útero e (2) doença metastática, localmente avançada e/ou irressecável no momento de matrícula. A confirmação histológica do tumor primário original é necessária por meio de relatório de patologia.

Nota: Os seguintes tumores cervicais não são elegíveis: desvio mínimo/adenoma maligno, adenocarcinoma do tipo gástrico, carcinoma de células claras e carcinoma mesonéfrico.

2. Tem câncer do colo do útero e teve recaída após tratamento à base de platina (primeira linha) para doença avançada (recorrente, irressecável ou metastática).

4. Doença mensurável:

a. Ter doença mensurável em imagens com base no RECIST versão 1.1 por avaliações do investigador e revisão radiológica central independente.

Nota: Pacientes sem doença mensurável confirmada centralmente no início do estudo não serão elegíveis para este estudo.

Nota: Os pacientes devem ter pelo menos 1 "lesão-alvo" para ser usado para avaliar a resposta, conforme definido pelo RECIST versão 1.1. Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia.

5. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses e um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Ter função orgânica adequada conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

1. Função hematológica adequada definida por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 10^9/L, contagem de plaquetas > 100 x 10^9/L e hemoglobina >8 g/dL (sem transfusões dentro de 1 semana após a primeira dose).

2. Função hepática adequada com base em um nível de bilirrubina total ≤ 1,5 o limite superior institucional do normal (IULN), nível de aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x IULN, nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x IULN e fosfatase alcalina ≤ 2,5 IULN e albumina ≥3,0 mg/dL.

3. Função renal adequada definida como creatinina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥ 40 mL/minuto por padrão institucional. Os métodos de avaliação devem ser registrados.

4. Coagulação adequada definida pela relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina ≤ 1,5 x IULN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante); e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante)

7. Não tem história de outra malignidade primária, com exceção de:

1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem atividade conhecida doença ≥ 3 anos antes da primeira dose do medicamento em estudo e de baixo risco potencial de recorrência.

2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença e câncer de bexiga superficial.

8. Os pacientes devem fornecer uma amostra de tecido tumoral FFPE suficiente e adequada, preferencialmente da biópsia mais recente de uma lesão tumoral, coletada no momento ou após o diagnóstico de doença avançada ou metastática e de um local não previamente irradiado. O tecido tumoral de arquivo deve ter ≤ 3 anos de idade. Se nenhum tecido tumoral estiver disponível, será necessária uma nova biópsia (consulte a Seção 7.2.3.1 para obter detalhes).

Nota: Requer tecido de core biópsia ou biópsia excisional ou de ressecção.

9. As pacientes devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem (dentro de 72 horas após a primeira dose da medicação do estudo) se tiverem potencial para engravidar ou não tiverem potencial para engravidar. Não potencial para engravidar é definido como (por motivos não médicos):

1. ≥45 anos de idade e não menstrua há mais de 1 ano,

2. Amenorreica ≥ 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e folículo- valor do hormônio estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa na avaliação pré-julgamento (triagem),

3. História de histerectomia, ooforectomia ou laqueadura tubária.

4. Radiação pélvica definitiva para o tratamento do câncer cervical.

10. Se houver potencial para engravidar, as pacientes do sexo feminino devem estar dispostas a usar 2 métodos de barreira adequados ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.

11. Está disposto e apto a cumprir as exigências do protocolo.

Critérios de Exclusão:

O paciente deve ser excluído da participação no estudo se o paciente:

1. Está participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas de a primeira dose do tratamento.

2. Tem um período de washout inadequado antes da primeira dose do medicamento do estudo definido como:

1. Recebeu quimioterapia citotóxica sistêmica ou terapia biológica dentro de 3 semanas antes da primeira dose,

2. Recebeu radioterapia dentro de 3 semanas antes da primeira dose, ou

3. Teve cirurgia de grande porte 4 semanas antes da primeira dose.

3. Recebeu terapia anterior com:

1. Qualquer anticorpo/droga direcionado a proteínas co-reguladoras de células T (pontos de controle imunológicos), como anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti- antígeno de linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4) anticorpos

2. Mais de 1 regime de tratamento sistêmico para o câncer cervical avançado (recorrente, irressecável ou metastático) para o qual a paciente é considerada para o estudo.

4. Tem toxicidade persistente relacionada à terapia anterior do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0 (NCI-CTCAE) Grau >1 gravidade.

Nota: Neuropatia sensorial ou alopecia de Grau ≤2 é aceitável.

5. Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo (incluindo terapia de manutenção com outro agente, radioterapia e/ou ressecção cirúrgica).

6. Tem reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais totalmente humanos (NCI-CTCAE Grau ≥3), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada.

7. Recebeu corticosteróide sistêmico ≤ 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental ou recebeu qualquer outra forma de medicação imunossupressora sistêmica (uso de corticosteróide em estudo para gerenciamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (EA) e/ou pré-medicação para Alergias/reações de contraste IV são permitidas). Os pacientes que estão recebendo terapia de reposição diária de corticosteroides são uma exceção a essa regra. Prednisona diária em doses de até 5 mg ou dose equivalente de hidrocortisona são exemplos de terapia de reposição permitida.

8. Tem um tumor do sistema nervoso central (SNC), metástase(s) e/ou meningite carcinomatosa identificada na imagem cerebral basal obtida durante o período de triagem OU identificada antes do consentimento.

Nota: Pacientes com história de metástases cerebrais que foram tratados podem participar desde que mostrem evidências de lesões supratentoriais estáveis na triagem (com base em 2 conjuntos de imagens cerebrais, realizadas com ≥ 4 semanas de intervalo e obtidas após o tratamento das metástases cerebrais). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou ser mínimos e devem ser esperados como sequelas das lesões tratadas. Para indivíduos que receberam esteróides como parte do tratamento de metástases cerebrais, os esteróides devem ser descontinuados ≥ 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

9. Tem doença autoimune ativa ou história que exigiu tratamento imunossupressor sistêmico dentro de 2 anos do início do tratamento experimental (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico imunossupressor.

Nota: São elegíveis pacientes com diabetes tipo 1, vitiligo, psoríase, hipo ou hipertireoidismo que não necessitem de tratamento imunossupressor.

10. Fez transplante alogênico de tecido/órgão sólido.

11. Tem ou teve doença pulmonar intersticial (DPI) OU teve história de pneumonite que necessitou de corticosteroides orais ou IV.

12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa (IV).

13. Possui histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).

14. Tem hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) ou tuberculose ativa conhecida. A hepatite B ativa é definida como um resultado positivo conhecido de HBsAg. A hepatite C ativa é definida por um resultado positivo conhecido de Hep C Ab e resultados quantitativos conhecidos de ácido ribonucleico (RNA) do HCV maiores que os limites inferiores de detecção do ensaio.

15. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥II da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave descontrolada que requer medicação.

16. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não ser do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

17. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do julgamento.

18. É, no momento da assinatura do consentimento informado, usuário regular (incluindo "uso recreativo") de qualquer droga ilícita ou teve histórico recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool). O uso de maconha medicinal não é considerado "ilícito" e pode ser utilizado antes e durante a inscrição.

19. É incapaz ou tem capacidade jurídica limitada.

20. Está grávida ou amamentando ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• GOG Foundation

Código do estudo:

NCT03894215

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

junho / 2019

Data de finalização inicial:

agosto / 2024

Data de finalização estimada:

setembro / 2026

Número de participantes:

212

Aceita voluntários saudáveis?

Não