Semaglutida para reduzir a lesão miocárdica em pacientes com COVID-19

6.1 Histórico

A atual pandemia de COVID-19 está se espalhando rapidamente com um total global de aproximadamente 35 milhões de casos, com cerca de 170.000 casos e mais de 9.500 mortes somente no Canadá (até 05/10/2020). A maioria dos pacientes afetados apresenta sintomas leves ou até mesmo inexistentes, no entanto, aqueles que requerem hospitalização apresentam uma apresentação mais grave, incluindo pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), colapso cardiovascular e morte. Há evidências crescentes de que a lesão miocárdica, ocorrendo em 8-28% dos pacientes hospitalizados, tem um grande impacto na mortalidade. Em um estudo de Wuhan, na China, a mortalidade foi de 59,6% em pacientes com COVID-19 com troponina elevada e apenas 8,9% naqueles com nível de troponina normal. A SDRA também foi mais comum em pacientes positivos para troponina. A fisiopatologia da lesão miocárdica após a infecção por COVID-19 não é bem compreendida, mas pode incluir miocardite viral, lesão de cardiomiócitos por tempestade sistêmica de citocinas, reduções no fluxo sanguíneo miocárdico de tromboses micro e macrovasculares e hipoxemia grave no cenário de pré -doença cardiovascular (DCV) existente.1 Taxas mais altas de resultados adversos com COVID-19 também foram observadas em pacientes com hipertensão e diabetes. Com base nesses dados, abordagens para prevenir ou reduzir as consequências vasculares do COVID-19 podem ser benéficas e devem ser priorizadas para avaliação rápida em ensaios clínicos controlados.

Atualmente, há uma escassez de terapias aprovadas para a infecção por COVID-19. As intervenções atuais são de natureza de suporte ou de natureza experimental antiviral, anti-inflamatória ou anticoagulante. Recentemente, apenas a dexametasona demonstrou reduzir a mortalidade. Até o momento, não há tratamento proposto que aborde diretamente os mecanismos de aumento do risco cardiovascular nessa doença mortal. Os investigadores têm forte raciocínio e experiência líder mundial nesta área. Este é um estudo prospectivo, randomizado, controlado, aberto, de avaliação cega, exploratório (vanguarda) em pacientes sintomáticos hospitalizados com COVID-19 com quaisquer duas das seguintes características de alto risco: idade > 60 anos, obesidade (IMC> 30), diabetes (pela história - com ou sem tratamento médico), hipertensão (em qualquer tratamento), doença cardiovascular (pela história), doença renal crônica (eGFR <60) ou biomarcadores elevados na admissão ao hospital (troponina, d-dímero ). Os pacientes elegíveis e consentidos serão randomizados para um dos dois regimes de tratamento a seguir em uma proporção de 1:1: (1) semaglutida 0,25 mg sc imediatamente após a randomização na linha de base, depois 0,5 mg sc no dia 7, dia 14 e dia 21. O final do período de tratamento e as avaliações de resultado primário ocorrerão no dia 28. A avaliação de resultado clínico secundário final será em 180 dias.

Com os resultados deste estudo, os pesquisadores pretendem identificar um tratamento eficaz que reduza a morbidade e a mortalidade de pacientes com infecção sintomática por COVID-19, o que, por sua vez, reduziria a sobrecarga do sistema de saúde ao diminuir a necessidade de cuidados intensivos.

Objetivos: O principal objetivo desta pesquisa é determinar se o tratamento uma vez por semana com o agonista GLP-1 semaglutida por 4 doses reduzirá as complicações cardíacas e não cardíacas da infecção por COVID-19.

Plano de Estudo: O desenho do estudo é prospectivo, randomizado, aberto e cego (PROBE). Pacientes elegíveis com infecção sintomática por COVID-19 e um perfil de risco aumentado conforme descrito acima, que foram internados no hospital devido a sintomas de infecção por COVID-19, mas ainda não requerem cuidados intensivos, serão abordados para participar deste estudo. Desde que não haja critérios de exclusão e os participantes concordem por meio de consentimento informado documentado, os participantes serão randomizados para receber semaglutida sc 0,25 mg sc ou controle imediatamente após a randomização e, em seguida, 0,5 mg sc no dia 7, dia 14 e dia 21. O sangue será coletado no dia 7 e no dia 14 para o biomarcador de troponina cardíaca e parâmetros de segurança. O ECG será obtido no Dia 7±2 e Dia 14±2. O desfecho primário será avaliado no Dia 28.

Medida do desfecho primário: Um composto no Dia 28 após randomização de (1) morte por qualquer causa, (2) ventilação mecânica (invasiva ou não invasiva [pressão positiva nas vias aéreas em dois níveis ou BIPAP])

Principal medida de desfecho secundário:

(1) uma elevação para > 99º percentil URL de referência superior (URL) naqueles com nível basal de troponina cardíaca ≤ 99º percentil URL; ou elevação de 3x da linha de base naqueles com troponina cardíaca basal > percentil 99 URL; medido no Dia 7±2 e Dia 14±2 após a randomização.

Outra medida de desfecho secundário importante:

1. Um composto no dia 28 após randomização de (1) morte por qualquer causa, (2) ventilação mecânica (invasiva ou não invasiva [pressão positiva de dois níveis nas vias aéreas] (3) e elevação para > percentil 99 URL naqueles com nível de troponina basal normal ou 3xelevação do basal naqueles com troponina basal, medido no dia 7±2 e no dia 14±2 após a randomização.

2. ECG no dia 7±2 e no dia 14±2: QRS e alterações da onda ST-T

3. 28 dias sem suporte de órgãos

4. Um composto de morte ou intensificação da terapia médica em pacientes sintomáticos hospitalizados infectados com o vírus COVID-19, que inclui a necessidade de ECLS, ventilação mecânica (invasiva ou não invasivo [BIPAP]) e/ou terapia vasopressora/inotrópica no dia 180 após a randomização.

Estimativa do tamanho da amostra: O plano do estudo é inscrever 50 pacientes em uma fase inicial de viabilidade e continuar até um total de 400 pacientes participantes no estudo de vanguarda completo com base na suposição de uma taxa de eventos primários de 20% no grupo de controle e uma redução de risco relativo de 50% na taxa de eventos no braço de tratamento ativo. A justificativa para o grande tamanho do efeito a ser testado é a necessidade de uma resposta rápida para esta pandemia com risco de vida. Uma análise de poder condicional permitirá que os investigadores ajustem o tamanho do estudo conforme necessário. Quando 70% dos pacientes randomizados atingirem o ponto de tempo de 28 dias, o poder condicional será estimado no resultado primário. Se o poder condicional estiver entre 60% e 80%, o tamanho da amostra será ajustado para aumentar o poder para 80%.

Análises planejadas de subgrupos: As análises planejadas de subgrupos para o endpoint primário incluem: 1) Diabetes vs. sem diabetes, 2) troponina basal > percentil URL de 99% vs. não, 3) idade < 60 anos vs. idade ≥ 60 anos, 4) eGFR < 60 mL/min vs. eGFR ≥ 60 mL/min, , 6) masculino vs. feminino. Esses efeitos de subgrupo serão explorados usando um teste de interação de tratamento.

Critérios de inclusão:

Sintomática* Infecção por COVID-2 confirmada por um teste positivo para COVID-19 que requer hospitalização [ou ambiente de saúde equivalente] com quaisquer duas das seguintes características de alto risco:

• idade ≥ 60 anos
• obesidade (IMC > 30)
• diabetes mellitus
• hipertensão (em tratamento ou recentemente diagnosticada)h
• doença arterial coronariana, cerebrovascular ou vascular periférica∫
• doença renal crônica (DRC) [eGFR <60 mL/min/1,73m2 usando o CKD EpidemiologyCollaboration equação
• troponina de admissão >99% do LSN
• dímero d de admissão > 1µg/ml
• saturação de O2 ≤93% e em ar ambiente ou necessidade de qualquer terapia de O2

Critérios de exclusão:

• Idade <18 anos
• Histórico de pancreatite
• História de neoplasia endócrina múltipla ou câncer medular de tireoide
• Uso atual de um agonista do receptor GLP-1 [uso de um Inibidor DPP-4 é permitido]
• Beta-HCG positivo (teste de gravidez é obrigatório com hemograma de base para todas as mulheres ≤50 anos de idade
• Amamentação, se pretender continuar amamentando
• Elevação da lipase sérica, direta (conjugada) bilirrubina, ou fosfatase alcalina (ALP) mais de 3X o limite superior do normal no hemograma basal
• história de insuficiência cardíaca descompensada com fração de ejeção reduzida (<35%) em 90 dias, ou insuficiência cardíaca NYHA classe IV estável conhecida antes de seu COVID -19 doença
• ventilação mecânica iminente ou morte
• O2 terapia com cânula nasal de alto fluxo em FiO2 >50% ou já em ventilação mecânica
• Qualquer marcador de instabilidade hemodinâmica basal definido como PAS persistente <90 mmHg após reidratação, ou > 220 mmHg após receber terapia anti-hipertensiva de rotina, ou FC < 50 bpm ou > 140 bpm após reidratação.
• incapacidade de fornecer consentimento informado do paciente ou Substituto do Tomador de Decisão (SDM)

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Unity Health Toronto
• Canadian Institutes of Health Research (CIHR)
• University of Toronto

Código do estudo:

NCT04615871

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

setembro / 2021

Data de finalização inicial:

março / 2022

Data de finalização estimada:

março / 2022

Número de participantes:

400

Aceita voluntários saudáveis?

Não