Tratamento de pacientes com doença aterosclerótica com metotrexato associado a nanopartículas semelhantes a LDL

A aterosclerose é uma condição com risco de vida, desde que a doença cardiovascular seja responsável por um terço de toda a mortalidade global.

A inflamação é extremamente importante na fisiopatologia da aterosclerose. O uso de biomarcadores inflamatórios para prever riscos, monitorar tratamentos e guiar terapias tem mostrado um potencial substancial para aplicabilidade clínica. Muitos estudos de prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares mostraram que indivíduos com menor proteína C reativa de alta sensibilidade (PCRhs) têm melhores resultados clínicos do que aqueles com níveis mais elevados.

O potencial benefício da terapêutica anti-inflamatória na aterosclerose foi previamente demonstrado em estudos em doentes com doenças inflamatórias crónicas (artrite reumatóide, psoríase). O uso de metotrexato tem sido associado à redução de eventos cardiovasculares nesses pacientes.

Nesse cenário, o uso de tratamentos não invasivos para reduzir o tamanho das lesões e a inflamação é essencial para a prevenção de eventos cardiovasculares subseqüentes.

O uso sistêmico de metotrexato em altas doses para o tratamento de doenças cardiovasculares ateroscleróticas é improvável devido à sua toxicidade significativa, muitas vezes com risco de vida. No entanto, a toxicidade de tais agentes pode ser fortemente diminuída pelo uso de sistemas otimizados de administração de drogas. Em um estudo pioneiro realizado em pacientes com leucemia aguda, foi relatado o potencial de uma nanopartícula não protéica (LDE) rica em colesterol como um agente de direcionamento de drogas. As partículas de LDE têm composições e estruturas lipídicas que se assemelham à lipoproteína de baixa densidade (LDL) e podem ser injetadas diretamente na corrente sanguínea. Quando as partículas de LDE entram em contato com o plasma, as partículas adquirem apolipoproteínas trocáveis de lipoproteínas nativas, como a apolipoproteína (apo) E, que liga as partículas aos receptores de LDL. Nas células neoplásicas, os receptores de lipoproteínas são superexpressos, de modo que a absorção de partículas nativas de LDL e LDE é aumentada em relação à dos tecidos normais. Em aortas de coelhos alimentados com colesterol, a absorção de partículas de LDE é aumentada em comparação com aortas normais e em corações enxertados de coelhos absorvem a nanoemulsão em quantidades quatro vezes maiores que os corações nativos.

O tratamento com LDE-metotrexato de coelhos induzidos a apresentarem aterosclerose através da ingestão elevada de colesterol resultou em uma redução de 65% no tamanho da lesão.

O objetivo deste estudo é investigar se os pacientes com doença aterosclerótica aórtica e coronariana apresentaram boa tolerabilidade ao tratamento com LDE-metotrexato e se esta formulação poderia alcançar redução no volume e nas características da placa por angiotomografia coronariana e aórtica.

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico de doença arterial coronariana multiarterial por TC de coronárias ou angiografia invasiva
• Diagnóstico de aterosclerose aórtica por angiotomografia computadorizada multidetectores (TCMD).
• Níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-hs) > 2mg/L
• Assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

Critérios de Exclusão:

• História de Infarto Agudo do Miocárdio nos últimos 30 dias
• Insuficiência Cardíaca com fração de ejeção <40%
• Taxa de filtração glomerular estimada < 40 mL/min/1,73 m2.
• História prévia de doença infecciosa crônica, incluindo tuberculose, doença fúngica grave ou HIV positivo conhecido.
• Infecção crônica por hepatite B ou C.
• História prévia de malignidade não basocelular ou doença mieloproliferativa ou linfoproliferativa nos últimos 5 anos.
• Contagem de glóbulos brancos <4000/mm3, hematócrito <32% ou contagem de plaquetas <75000/mm3.
• Níveis de alanina aminotransferase (ALT) acima de 3 vezes o limite superior da normalidade.
• História de abuso real de álcool ou falta de vontade de limitar o consumo de álcool a < 4 doses por semana.
• Gravidez ou amamentação.
• Mulheres com potencial para engravidar, mesmo que em uso de métodos contraceptivos.
• Homens que pretendem ter filhos durante o período do estudo ou que não desejam usar métodos contraceptivos.
• Uso crônico de corticoterapia oral ou outros imunossupressores ou modificadores da resposta biológica.
• Derrame pericárdico crônico conhecido, derrame pleural ou ascite.
• Angina pectoris Canadian Cardiovascular Society (CCS) III-IV
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association.
• Contraindicação ao uso de contraste iodado
• Expectativa de vida < 1 ano.
• Dissecção aguda ou crônica da aorta
• Pneumonite intersticial, bronquiectasia ou fibrose pulmonar.
• Indicação atual para terapia com metotrexato.
• Paciente com história de reação alérgica ou sensibilidade significativa ao metotrexato.
• Necessidade de uso de drogas que alterem o metabolismo do folato (trimetoprima/sulfametoxazol) ou reduzam a excreção tubular (probenecida) ou alergias conhecidas a antibióticos impossibilitando a evitação do trimetoprima.

Código do estudo:

NCT04616872

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

outubro / 2020

Data de finalização inicial:

outubro / 2022

Data de finalização estimada:

outubro / 2023

Número de participantes:

40

Aceita voluntários saudáveis?

Não