Um ensaio clínico de três medicamentos do estudo (Encorafenibe, Binimetinibe e Pembrolizumabe) em pacientes com melanoma avançado ou metastático

Este estudo irá comparar a eficácia, segurança e tolerabilidade de encorafenibe e binimetinibe mais pembrolizumabe (braço triplo) versus placebo mais pembrolizumabe (braço de controle) em participantes com melanoma positivo para mutação BRAF V600E/K localmente avançado metastático ou irressecável. O estudo terá uma fase de introdução de segurança (SLI) aberta para determinar a dose recomendada de segurança da Fase 3 (RP3D) e a farmacocinética (PK) de encorafenibe e binimetinibe mais terapia combinada de pembrolizumabe antes do início da parte randomizada da Fase 3 do o estudo. Dois níveis de dose de encorafenibe em combinação com binimetinibe mais pembrolizumabe serão explorados em paralelo. Um mínimo de 12 participantes avaliáveis ​​​​serão inscritos por nível de dose. Durante a parte do estudo duplo-cego randomizado da Fase 3, aproximadamente 216 participantes elegíveis serão randomizados em uma proporção de 1:1 para o braço triplo (em RP3D determinado no SLI) ou braço de controle (aproximadamente 108 participantes por braço). A randomização será estratificada por terapia adjuvante sistêmica anterior e estágio da doença por AJCC (ED8).

Critérios de inclusão:

• Participantes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
• Participantes dispostos e aptos a cumprir todas as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais, considerações sobre estilo de vida e outros procedimentos do estudo.
• Melanoma cutâneo irressecável (Estágio IIIB, IIIC ou IIID) ou metastático (Estágio IV) confirmado histologicamente, segundo AJCC 8ª edição.
• Presença de pelo menos 1 lesão mensurável detectada por métodos radiológicos e/ou fotográficos de acordo com RECIST v1.1.
• status de desempenho ECOG 0 ou 1.
• Evidência documentada de uma mutação BRAF V600E ou V600K em tecido tumoral de melanoma, conforme previamente determinado por PCR ou ensaio de laboratório local baseado em NGS (por exemplo, teste aprovado pela USFDA, marcado com CE [conformidade européia ] diagnóstico in vitro em países da UE, ou equivalente), obtido durante o curso de cuidados clínicos normais, em um laboratório CLIA ou similarmente certificado.
• Envio de tecido tumoral adequado (arquivo ou recém-obtido; bloco ou lâminas para o(s) laboratório(s) central(is) patrocinador(es) durante o período de triagem e antes da inscrição (SLI)/randomização (Fase 3).
• Não recebeu tratamento sistêmico prévio de primeira linha terapia para melanoma localmente avançado metastático ou irressecável.
• Função adequada da medula óssea, função hepática e renal.
• Capaz de dar consentimento informado assinado.

Critérios de exclusão

• Outra condição médica ou psiquiátrica incluindo recente (no último ano) ou ideação suicida ativa /comportamento ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco de participação no estudo ou, no julgamento do investigador, tornar o participante inadequado para o estudo (incluindo, mas não limitado a, um participante que está progredindo rapidamente ou tem sintomas clinicamente significativos relacionados ao tumor, no julgamento do investigador).
• Mela mucosa ou ocular noma.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras).
• Alergias medicamentosas múltiplas ou graves clinicamente significativas, intolerância a corticosteróides tópicos ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, mas não limitado a, eritema multiforme maior, dermatose IgA linear, necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa).
• Incapaz de engolir, reter e absorver medicamentos orais.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que pode alterar significativamente a absorção da intervenção oral do estudo (por exemplo, náuseas, vômitos ou diarreia descontrolados, síndrome de má absorção, incluindo síndrome de má absorção secundária a cirurgia GI anterior).
• Doenças cardiovasculares clinicamente significativas,
• Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes da inclusão (DEL)/randomização (Fase 3). Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, trombose venosa profunda hemodinamicamente significativa (ou seja, maciça ou submaciça) ou embolia pulmonar.
• História ou evidência atual de RVO ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
• Doença neuromuscular concomitante que está associada ao potencial de CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular , esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• Pneumonite não infecciosa atual ou história de pneumonite não infecciosa que requer esteroides, ou história de pneumonia por radiação
• Evidência de infecção por HBV ou HCV.
• História conhecida de teste positivo para HIV ou AIDS conhecida.
• Qualquer infecção ativa que requeira tratamento terapêutico sistêmico dentro de 2 semanas antes da inscrição (SLI)/randomização (Fase 3).
• Participantes com metástase cerebral sintomática anterior ou atual, doença leptomeníngea ou outras metástases ativas do SNC.
• Outra malignidade concomitante ou anterior dentro de 2 anos da entrada no estudo, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas tratado curativamente, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, doença de Bowen e câncer de próstata Gleason ≤ 6. Os participantes com histórico de outros tipos de câncer tratados curativamente devem ser revisados com o patrocinador ou pessoa designada antes de entrar no estudo.
• Participantes que receberam anteriormente e posteriormente descontinuaram encorafenibe e/ou binimetinibe e/ou anti-PD-1/-L1 devido a toxicidade grave.
• Apenas para participantes no SLI: Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos conhecidos como inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 durante a triagem e durante o período de avaliação DLT
• O participante não se recuperou para Grau ≤ 1 dos efeitos tóxicos da terapia anterior e /ou complicações de intervenção cirúrgica anterior antes da inclusão (SLI)/ randomização (Fase 3).
• Recebimento de medicamentos ou tratamentos definidos pelo protocolo fora dos intervalos exigidos antes da inscrição (SLI)/randomização (Fase 3):
• Administração anterior com um medicamento experimental ≤ 6 meses antes da inscrição (SLI)/randomização (Fase 3).
• Sensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente da intervenção do estudo (encorafenibe, binimetinibe e pembrolizumabe), ou seus excipientes.
• Grávida confirmada por teste laboratorial de β-hCG positivo ou lactante.
• Funcionários do centro do investigador ou funcionários da Pfizer diretamente envolvidos na condução do estudo, funcionários do centro supervisionados de outra forma pelo investigador e seus respectivos familiares.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Merck Sharp & Dohme LLC

Código do estudo:

NCT04657991

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

janeiro / 2021

Data de finalização inicial:

maio / 2025

Data de finalização estimada:

junho / 2026

Número de participantes:

189

Aceita voluntários saudáveis?

Não