Critérios de inclusão:
- Ter diagnóstico de câncer de mama HR+, HER2-. Embora não seja obrigatório como um procedimento de protocolo, a doença metastática deve ser considerada para biópsia sempre que possível para reavaliar o status do receptor de hormônio (HR) e do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), se clinicamente indicado.
- Para preencher o requisito para doença HR+, um câncer de mama deve expressar, por imuno-histoquímica (IHC), pelo menos 1 dos HRs (receptor de estrogênio [ER], receptor de progesterona [PgR]) conforme definido na Sociedade Americana de Clínica Diretrizes de Oncologia (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
- Para preencher o requisito da doença HER2, um câncer de mama não deve demonstrar, no diagnóstico inicial ou na biópsia subsequente, superexpressão de HER2 por IHC ou hibridização in-situ, conforme definido nas diretrizes relevantes da ASCO/CAP.
- Atende Critério de Inclusão (2a) ou Critério de Inclusão (2b). Os participantes que atenderem ao Critério de Inclusão 2a serão inscritos na Coorte A e os participantes que atenderem ao Critério de Inclusão 2b serão inscritos na Coorte B.
- (2a) Ter doença locorregional recorrente não passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa ou doença metastática.
- Recidivou com evidência radiológica de progressão mais de 1 ano após a conclusão da terapia endócrina adjuvante e não recebeu terapia endócrina anterior para doença metastática ou recorrente locorregional (Nota: terapia endócrina adjuvante anterior para doença localizada pode ter incluído, mas não está limitada a , antiestrogênios ou inibidores de aromatase. Além disso, uma participante pode ser inscrita se tiver recebido ≤ 2 semanas de AINE neste cenário de doença imediatamente anterior à triagem e concordar em descontinuar o AINE até o início do tratamento do estudo.) OU
- Apresentado com de novo câncer de mama metastático (mBC) e não receberam nenhuma terapia endócrina anterior. OU
- Recidiva com evidência radiológica de progressão menos de 1 ano após o término ou durante o tratamento endócrino adjuvante (exceto letrozol ou anastrozol) e não recebeu tratamento endócrino anterior para doença metastática ou recorrente locorregional.
- (2b) Têm doença locorregional recorrente não passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa ou doença metastática.
- Recidiva com evidência radiológica de progressão enquanto recebia terapia endócrina neoadjuvante ou adjuvante, sem terapia endócrina subsequente recebida após a progressão OU
- Recidiva com evidência radiológica de progressão dentro de 1 ano após a conclusão da terapia endócrina adjuvante, sem terapia endócrina subsequente recebida após progressão OU
- Recidiva com evidência radiológica de progressão mais de 1 ano após a conclusão da terapia endócrina adjuvante e, posteriormente, recidiva com evidência radiológica de progressão após receber tratamento com antiestrogênio ou inibidor de aromatase como terapia endócrina de primeira linha para doença metastática. As participantes não podem ter recebido mais de 1 linha de terapia endócrina ou qualquer quimioterapia anterior para doença metastática OU
- Apresentada com doença metastática de novo e, em seguida, recaída com evidência radiológica de progressão após receber tratamento com um antiestrogênio ou um inibidor de aromatase como primeiro- terapia endócrina de linha para doença metastática. Os participantes não podem ter recebido mais de 1 linha de terapia endócrina ou qualquer quimioterapia anterior para doença metastática.
- Ter estado pós-menopausa definido como reunir pelo menos 1 dos seguintes:
- Ooforectomia bilateral prévia
- Idade ≥60 anos
- Idade <60 anos e amenorreia há pelo menos 12 meses (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno, ou supressão ovariana) e níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa.
- Ter 1 dos seguintes, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1:
- Doença mensurável
- Doença óssea não mensurável. A doença apenas óssea não mensurável pode incluir qualquer um dos seguintes: lesões ósseas blásticas, lesões ósseas líticas sem um componente mensurável de tecido mole ou lesões ósseas mistas lítico-blásticas sem um componente mensurável de tecido mole.
- Ter performance status (PS) ≤1 na escala Eastern Cooperative Oncology (ECOG).
- Ter função orgânica adequada, incluindo:
- Hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/Litro (L), plaquetas
≥100 × 109/L e hemoglobina ≥8 g/decilitro (dL). Os participantes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina a critério do investigador; no entanto, o tratamento inicial com o medicamento do estudo não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.
- Hepática: bilirrubina total ≤1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) e alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)
≤3,0 vezes LSN (ou ALT e AST ≤5 vezes LSN se houver metástases hepáticas).
- Renal: creatinina sérica ≤1,5 vezes o LSN.
- Interrompeu a radioterapia localizada anterior para fins paliativos ou para lesões líticas em risco de fratura pelo menos 2 semanas antes da randomização e se recuperou dos efeitos agudos da terapia (até que a toxicidade resolva para o valor basal ou pelo menos Grau 1), exceto para alopecia residual ou neuropatia.
- São capazes de engolir cápsulas.
- São confiáveis, dispostos a estar disponíveis durante o estudo e dispostos a seguir os procedimentos do estudo.
Critérios de Exclusão:
- Ter crise visceral, disseminação linfangítica ou carcinomatose leptomeníngea. A crise visceral não é a mera presença de metástases viscerais, mas implica disfunção orgânica grave avaliada por sintomas e sinais, exames laboratoriais e rápida progressão da doença.
- Tem câncer de mama inflamatório.
- Ter evidência clínica ou história de metástase no sistema nervoso central (SNC). O teste de triagem não é necessário para inscrição.
- Está recebendo ou já recebeu quimioterapia para câncer de mama metastático ou recidivante locorregional. (Observação: Os participantes podem ser inscritos se tiverem recebido quimioterapia [neo]adjuvante anterior para doença localizada.)
- Ter recebido tratamento anterior com everolimo ou fulvestranto (somente para a Coorte B).
- Ter recebido tratamento prévio com qualquer inibidor de quinases dependentes de ciclina 4 e 6 (CDK4 e CDK6) (ou ter participado de qualquer ensaio clínico de inibidor de CDK4 e CDK6 para o qual a atribuição de tratamento ainda é cega).
- Iniciaram bisfosfonatos ou ativaram o receptor ativador do ligante do fator nuclear kappa-B (RANK-L) agentes direcionados <7 dias antes da randomização.
- Esteja atualmente inscrito em um ensaio clínico envolvendo um produto experimental (PI) ou uso não aprovado de um medicamento ou dispositivo (diferente do IP/dispositivo usado neste estudo), ou simultaneamente inscrito em qualquer outro tipo de pesquisa médica julgada não ser cientificamente ou clinicamente compatível com este estudo. Se um participante estiver atualmente inscrito em um estudo clínico envolvendo o uso não aprovado de um dispositivo, será necessário o consentimento do investigador e do médico de pesquisa clínica (CRP) da Eli Lilly and Company (Lilly) para estabelecer a elegibilidade.
- Ter recebido tratamento com um medicamento que não recebeu aprovação regulatória para qualquer indicação dentro de 14 ou 21 dias após a randomização para um agente não mielossupressor ou mielossupressor, respectivamente.
- Ter feito cirurgia de grande porte nos 14 dias anteriores à randomização para permitir a cicatrização pós-operatória da ferida cirúrgica e local(is).
- Ter recebido vacinas vivas atenuadas recentes (até 28 dias antes da randomização), como a vacina contra febre amarela.
- Ter condições médicas preexistentes graves que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn ou colite ulcerativa preexistente).
- Ter histórico pessoal nos últimos 12 meses de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou parada cardíaca súbita.
- Ter histórico de qualquer outro tipo de câncer (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que esteja em remissão completa sem terapia por um período mínimo de 3 anos.
- Ter recebido transplante autólogo ou alogênico de células-tronco.
- Ter evidência clínica de infecção bacteriana ou fúngica ativa ou infecção viral ativa que, no julgamento do investigador, impediria a participação neste estudo (por exemplo, vírus da imunodeficiência humana [HIV] ou hepatite viral). O teste de triagem não é necessário para a inscrição.
Motsa