Um estudo de Venetoclax em combinação com baixa dose de citarabina versus baixa dose de citarabina isoladamente no tratamento de pacientes virgens com leucemia mielóide aguda que não são elegíveis para quimioterapia intensiva

A leucemia mielóide aguda (LMA) é um câncer agressivo e raro das células mielóides (um glóbulo branco responsável por combater infecções). O sucesso do tratamento da LMA depende do subtipo de LMA do paciente e da idade do paciente quando diagnosticado.

Venetoclax é uma droga experimental que mata células cancerígenas bloqueando uma proteína (parte de uma célula) que permite que as células cancerígenas permaneçam vivas. Este estudo foi desenvolvido para verificar se a adição de venetoclax à citarabina funciona melhor do que a citarabina isoladamente.

Este é um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego (tratamento desconhecido para pacientes e médicos), controlado por placebo, multicêntrico em pacientes com LMA com 18 anos ou mais e que não foram tratados anteriormente. Os pacientes que participam deste estudo não devem ser adequados para quimioterapia de indução intensiva (tratamento inicial usual). A Abbvie está financiando este estudo que será realizado em aproximadamente 125 hospitais em todo o mundo. Neste estudo, 2/3 dos pacientes receberão venetoclax todos os dias com citarabina e o 1/3 restante receberá comprimidos placebo (simulados) com citarabina. Os participantes de

continuarão a fazer visitas de estudo e receber tratamento enquanto estiverem tendo um benefício clínico. O efeito do tratamento na LMA será verificado por coleta de sangue, medula óssea, exames, medição de efeitos colaterais e preenchimento de questionários de saúde. Testes de sangue e medula óssea serão concluídos para ver por que algumas pessoas respondem melhor do que outras.

Critérios de inclusão:

1. O participante deve ter confirmação histológica de leucemia mielóide aguda (LMA) pelos critérios da Organização Mundial da Saúde, ser inelegível para quimioterapia de indução intensiva e ser:

• ≥ 75 anos de idade OU
• ≥ 18 a 74 anos de idade e preencher pelo menos um critério associado à falta de aptidão para quimioterapia de indução intensiva:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status de 2 - 3
• História cardíaca de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento ou fração de rejeição ≤ 50% ou crônica angina estável
• Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) ≤ 65% ou volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ≤ 65%
• Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min a < 45 ml/min
• Insuficiência hepática moderada com bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 × limite superior do normal (LSN)
• Outra comorbidade que o médico julgue incompatível compatível com quimioterapia intensiva convencional que deve ser revisada e aprovada pelo monitor médico do estudo antes da inscrição no estudo

2. O participante deve ter um status de desempenho ECOG:

• de 0 a 2 para indivíduos ≥ 75 anos OU
• de 0 a 3 para indivíduos entre 18 e 74 anos

3. O participante deve ter uma expectativa de vida projetada de pelo menos 12 semanas.

4. O participante deve ter função renal adequada, demonstrada por uma depuração de creatinina ≥ 30 mL/min; calculado pela fórmula de Cockcroft Gault ou medido pela coleta de urina de 24 horas.

5. O participante deve ter função hepática adequada conforme demonstrado por:

• aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × LSN*
• alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN*
• bilirrubina ≤ 1,5 × LSN*
• Indivíduos que são < 75 anos de idade pode ter bilirrubina ≤ 3,0 × ULN

(*A menos que seja considerado devido ao envolvimento de órgão leucêmico.)

6. As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa definida como:

• Idade > 55 anos sem menstruação por 12 ou mais meses sem uma causa médica alternativa.
• Idade ≤ 55 anos sem menstruação por 12 ou mais meses sem causa médica alternativa E nível de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 40 UI/L.

OU

• Estéril cirúrgico permanente (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

OU

• Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) praticando pelo menos um método especificado de protocolo de controle de natalidade começando no Dia 1 do Estudo até pelo menos 180 dias após a última dose do medicamento do estudo.

7. Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos devem concordar, desde o Dia 1 do Estudo até pelo menos 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, em praticar os métodos de contracepção especificados pelo protocolo. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma desde a administração inicial do medicamento do estudo por pelo menos 180 dias após a última dose do medicamento do estudo.

8. Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar resultado negativo para teste de gravidez realizado:

• Na Triagem com amostra de soro obtida até 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, e
• Antes da dosagem com amostra de urina obtida no Ciclo 1 Dia 1 , se já se passaram > 7 dias desde a obtenção do resultado do teste sérico de gravidez.
• Indivíduos com testes de gravidez limítrofes na triagem devem fazer um teste de gravidez sérico ≥ 3 dias depois para documentar a falta contínua de um resultado positivo.

9. O participante deve assinar e datar voluntariamente um formulário de consentimento informado, aprovado por um Comitê de Ética Independente (IEC)/Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. O participante recebeu qualquer tratamento anterior para AML com exceção de hidroxiureia, permitido através do primeiro ciclo de tratamento do estudo. Nota: O tratamento prévio para síndrome mielodisplásica é permitido, exceto pelo uso de citarabina.

2. O participante tinha uma neoplasia mieloproliferativa (MPN) antecedente, incluindo mielofibrose, trombocitose essencial, policitemia vera ou leucemia mielóide crônica (CML) com ou sem translocação BCR-ABL 1 e AML com translocação BCR-ABL 1.

3. Participantes com leucemia promielocítica aguda (LPA).

4. O participante tem conhecido envolvimento do sistema nervoso central (SNC) com LMA.

5. O participante tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (devido a possíveis interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e venetoclax). O teste de HIV será realizado na triagem, se exigido pelas diretrizes locais ou padrões institucionais.

6. Sabe-se que o participante é positivo para o vírus da hepatite B (HBV) ou infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). O status de portador inativo de hepatite ou baixo título de hepatite viral em uso de antivirais (medicamentos não excludentes) não são excluídos.

7. O participante recebeu indutores fortes ou moderados do citocromo P450 3A4 (CYP3A) 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

• Indivíduos chineses são excluídos de receber inibidores fortes e/ou moderados de CYP3A 7 dias antes do início do tratamento do estudo até o final da coleta intensiva de farmacocinética (PK) (24 horas após a dose no Ciclo 1, Dia 10).

8. O participante consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas Sevilha) ou carambola nos 3 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.

9. O participante tem estado de incapacidade cardiovascular classe >2 da New York Heart Association. A classe 2 é definida como doença cardíaca em que os indivíduos se sentem confortáveis em repouso, mas a atividade física comum resulta em fadiga, palpitações, dispnéia ou dor de angina. ou dispneia. A classe 4 é definida como doença cardíaca em que os indivíduos apresentam incapacidade de realizar qualquer atividade física sem desconforto, sintomas de insuficiência cardíaca em repouso e, se qualquer atividade física for realizada, o desconforto aumenta.

10. O participante tem doença respiratória crônica que requer oxigênio contínuo ou histórico significativo de doença renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, imunológica, hepática, cardiovascular, qualquer outra condição médica ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, incluindo excipientes de LDAC que na opinião do investigador afetaria adversamente sua participação neste estudo.

11. O participante tem uma síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração.

12. O participante apresenta evidência de outra infecção sistêmica não controlada clinicamente significativa que requer terapia (viral, bacteriana ou fúngica).

13. O participante tem um histórico de outras neoplasias antes da entrada no estudo, com exceção de:

• Carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma in situ da mama;
• Carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele;
• Malignidade prévia confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada por outras modalidades) com intenção curativa.

14. O participante tem uma contagem de glóbulos brancos > 25 × 10^9/L. (Nota: a administração de hidroxiureia ou leucaférese é permitida para atender a este critério).

15. Tratamento anterior com venetoclax e/ou participação atual em qualquer outro estudo de pesquisa com produtos experimentais.

---

---

---

---

---

Código do estudo:

NCT03069352

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

maio / 2017

Data de finalização inicial:

fevereiro / 2019

Data de finalização estimada:

julho / 2024

Número de participantes:

211

Aceita voluntários saudáveis?

Não