Um estudo do inibidor de tirosina quinase de Bruton Ibrutinib administrado em combinação com bendamustina e rituximabe em pacientes com linfoma de células do manto recém-diagnosticado

Trata-se de um randomizado (indivíduos designados para estudar o tratamento por acaso), duplo-cego (nem o médico nem o participante conhecem o tratamento que o participante recebe), placebo (uma substância inativa que é comparada com um medicamento para testar se o medicamento tem um efeito real em um estudo clínico controlado) para comparar a eficácia e segurança de ibrutinibe administrado em combinação com bendamustina e rituximabe (BR) com BR sozinho em participantes recém-diagnosticados com linfoma de células do manto (MCL) com 65 anos de idade ou mais. Aproximadamente 520 participantes serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 e estratificados pela pontuação simplificada do Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) (baixo risco [0-3] versus risco intermediário [4-5] versus alto risco [6-11 ]). A fase de tratamento se estenderá da randomização até a descontinuação de todo o tratamento do estudo ou o corte clínico para o final do estudo. Um ciclo é definido como 28 dias. Todos os participantes receberão terapia de base BR aberta (a identidade do medicamento do estudo atribuído será conhecida) por no máximo 6 ciclos; os participantes com resposta completa ou resposta parcial continuarão a receber terapia de base aberta com manutenção de rituximabe a cada segundo ciclo por um máximo de 12 doses adicionais. Além da terapia de base, todos os participantes receberão o medicamento do estudo às cegas (ibrutinibe ou placebo). Os participantes randomizados para o braço de tratamento A receberão cápsulas de placebo e os participantes randomizados para o braço de tratamento B receberão cápsulas de ibrutinibe. O medicamento do estudo será administrado diariamente e continuamente até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou fim do estudo. Os participantes com doença estável após quimioimunoterapia inicial (BR+ibrutinibe/placebo) devem continuar o tratamento com ibrutinibe/placebo até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou fim do estudo. Os participantes com doença progressiva devem descontinuar todo o tratamento do estudo. Para os participantes que descontinuarem a terapia de base e não tiverem doença progressiva, o tratamento com o medicamento do estudo continuará até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável ou o corte clínico para a análise final de sobrevida livre de progressão (PFS). Os participantes que receberam BR, rituximabe ou ibrutinibe no ponto de corte clínico para a análise final de PFS continuarão o tratamento aberto até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O placebo será interrompido quando o estudo for aberto para o corte clínico para a análise final de PFS. A fase de acompanhamento pós-tratamento começará assim que o participante descontinuar a bendamustina e o rituximabe e o medicamento do estudo. Os participantes que descontinuarem por outros motivos que não a progressão da doença devem continuar a ter avaliações da doença conforme descrito no protocolo. Os participantes que descontinuarem devido à progressão da doença serão acompanhados para sobrevivência e subsequente terapia anti-MCL. A fase de acompanhamento pós-tratamento continuará até a morte, perda de acompanhamento, retirada do consentimento ou término do estudo, o que ocorrer primeiro. Quatro cortes clínicos estão planejados. Os primeiros 3 cortes clínicos ocorrerão quando aproximadamente 134, 180 e 265 eventos PFS forem observados, respectivamente. As análises intermediárias e a análise final do PFS ocorrerão nesses 3 pontos de corte clínicos, respectivamente; a atribuição de tratamento aos participantes será não cega e o tratamento com placebo será interrompido no ponto de corte clínico para a análise final de PFS. O cancelamento da ocultação do tratamento e a interrupção do tratamento com placebo podem ocorrer antes da análise final planejada da PFS, se recomendado pelo Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) independente após uma análise intermediária. O último corte ocorrerá no final do estudo, quando 60% dos participantes randomizados tiverem morrido ou o Patrocinador encerrar o estudo, o que ocorrer primeiro. As avaliações de eficácia serão realizadas de acordo com os Critérios de Resposta Revisados para Linfoma Maligno. A segurança será monitorada durante todo o estudo e resumida. Amostras de sangue serão colhidas para avaliação dos parâmetros farmacocinéticos. Sangue e medula óssea serão coletados para avaliação de doença residual mínima e estudos de biomarcadores.

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico de linfoma de células do manto (LCM) revisado e aprovado pelo laboratório central: o diagnóstico deve incluir morfologia e expressão de ciclina D1 em associação com outros marcadores relevantes (por exemplo, CD19, CD20, PAX5 e CD5) ou evidência de t (11;14) avaliado por citogenética, hibridização fluorescente in situ (FISH) ou reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Estágio Clínico II, III ou IV pela Classificação de Ann Arbor
• Pelo menos 1 local mensurável da doença de acordo com a Resposta Revisada Critérios para Linfoma Maligno
• Sem terapias anteriores para MCL
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grau 0 ou 1
• Hematologia e valores laboratoriais bioquímicos dentro dos limites definidos pelo protocolo
• Concorda com o uso definido pelo protocolo de contracepção eficaz
• Teste de gravidez de sangue ou urina negativo na triagem

Critérios de exclusão:

• Majo r cirurgia dentro de 4 semanas após alocação aleatória
• Linfoma conhecido do sistema nervoso central
• Diagnosticado ou tratado para malignidade diferente de MCL, exceto: malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por >=3 anos antes da alocação aleatória; câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência da doença; carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• Pacientes cujo objetivo da terapia é a redução do volume tumoral antes do transplante de células-tronco
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à seleção aleatória
• Requer anticoagulação com varfarina ou vitamina K equivalente antagonistas
• Requer tratamento com inibidores potentes do CYP3A
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias descontroladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a Triagem, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas da atribuição aleatória
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C ativo ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou qualquer descontrole infecção sistêmica ativa requerendo antibióticos intravenosos
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Pharmacyclics LLC.

Código do estudo:

NCT01776840

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

maio / 2013

Data de finalização inicial:

junho / 2021

Data de finalização estimada:

junho / 2024

Número de participantes:

523

Aceita voluntários saudáveis?

Não